BUENOS AIRES,
VISTO el expediente CUDAP: EXP-………………… del Registro del MINISTERIO DE Agricultura,
Pesca y Alimentación
y la necesidad
de actualizar
la
reglamentación
para la
habilitación de establecimientos que manipulen virus de la fiebre aftosa, normas de bioseguridad, así como los
requisitos para el registro y el control de las vacunas antiaftosa, y.
CONSIDERANDO
Que se debe actualizar y unificar en un sólo cuerpo la legislación de normas de
bioseguridad para la manipulación de virus de la fiebre aftosa, el registro y
control de las vacunas antiaftosa, atendiendo a los objetivos del reordenamiento normativo
del SENASA de acuerdo con la Resolución 466 del año 2008 y 401 del año 2010.
Que la evolución de las tecnologías y el proceso de control de la fiebre aftosa
a nivel local, regional y mundial requieren la periódica revisión de las estrategias y
normativas
que regulan las
acciones de
control y
las
herramientas que utiliza.
Que para introducir las modificaciones normativas se han tenido en cuenta las
recomendaciones efectuadas por la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE)
en el Manual de Test Diagnósticos y Vacunas
para Animales Terrestres séptima
edición y el Código de Animales Terrestres.
Que la
Dirección Nacional de Agroquímicos, Productos Farmacológicos y Alimentos y la Dirección de Laboratorios del SENASA están en condiciones de
cumplir con las
distintas etapas de control que se establecen.
Que la Dirección de Asuntos
Jurídicos del Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria ha emitido
el correspondiente dictamen jurídico.
Que el suscripto es competente para dictar la presente Resolución en función
de lo normado por el inc. c) del art. 2 de la Ley de Aftosa Nº 24.305 y por los incisos
c) y
1) del art 8 del Decreto 1585/96 sustituido por su similar Nº 680/03.
Por ello,
EL SEÑOR PRESIDENTE DEL SERVICIO NACIONAL DE SANIDAD Y
CALIDAD AGROALIMENTARIA
RESUELVE:
ARTÍCULO 1º. – INSCRIPCIÓN Y
HABILITACIÓN DE ESTABLECIMIENTOS ELABORADORES DE ANTÍGENOS Y VACUNAS CONTRA LA
FIEBRE AFTOSA. Los elaboradores de antígenos y vacunas contra la fiebre aftosa
deberán cumplir con las exigencias descritas en esta resolución.
ARTÍCULO 2º. - NORMAS DE BIOSEGURIDAD. Todos los laboratorios que
manipulan virus aftoso, cualquiera sea su objetivo, deben trabajar en
condiciones de
biocontención, contando con medidas de bioseguridad implementadas que impidan la fuga de virus. El
nivel
de bioseguridad 4 OIE es el que
corresponde para dichos laboratorios y
deberán cumplir con los requisitos
de bioseguridad exigidos en la presente resolución.
Aplica a todo establecimiento que manipulan
el virus de la fiebre aftosa con fines de diagnóstico, investigación,
producción y control de calidad de antígenos y vacunas. La manipulación del
virus aftoso solamente puede ser realizada en instalaciones y laboratorios
previamente habilitados por el SENASA.
ARTÍCULO 3º.-
REGISTRO, PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS DESTINADOS A PREVENIR LA FIEBRE AFTOSA. La
elaboración, importación, exportación, tenencia, distribución y expendio de
los productos destinados a prevenir la fiebre aftosa será autorizada por el SERVICIO
NACIONAL DE SANIDAD Y CALIDAD AGROALIMENTARIA (SENASA), a través de
la Dirección General de Laboratorios (DILAB) y
de la Dirección
Nacional de Agroquímicos, Productos Veterinarios y Alimentos para Animales (DNAPVyA), en conformidad con esta resolución y
demás dispositivos legales del SENASA.
INSCRIPCIÓN Y HABILITACIÓN DE ESTABLECIMIENTOS ELABORADORES
DE ANTÍGENOS Y VACUNAS CONTRA LA FIEBRE AFTOSA
ARTÍCULO
4º.-
HABILITACIÓN.
Para los laboratorios elaboradores de antígenos y vacunas contra la fiebre
aftosa, serán efectuadas las auditorías y verificado el cumplimiento
de los requisitos establecidos,
el SENASA concede la habilitación, expidiendo el Certificado de Habilitación respectivo y procediendo a
registrar al
laboratorio en el Registro Nacional correspondiente, previo informe favorable de:
la Dirección Nacional de Productos
Veterinarios y Alimentos para Animales
y la Dirección General de Laboratorios.
ARTÍCULO 5º.- REQUISITOS
DE
HABILITACIÓN.
Comprende la Habilitación
del establecimiento, los requisitos para las instalaciones y características edilicias, y el
cumplimiento de las Normas de Buenas Prácticas de Manufactura de Producto
Veterinarios (BPM) vigentes, así como de las Normas de Bioseguridad
y Bioprotección descritas en esta resolución.
ARTÍCULO
6º.- INSCRIPCIÓN. Los
laboratorios
que
elaboren
antígenos y vacunas destinados a prevenir la fiebre aftosa,
gestionarán ante el
SENASA la inscripción del
establecimiento en cumplimiento de la
legislación vigente. Además, deberán presentar la siguiente información:
Inciso
a) Nombre y apellido o razón social, domicilio legal
y N° de CUIT o CUIL.Inciso
b)
Nombre del Director y/o Responsable Técnico con Título de Profesional
de las Ciencias
Veterinarias,
expedido,
reconocido,
habilitado o revalidado por
Universidad Nacional.
Inciso c) Organigrama donde consten los profesionales responsables de Producción,
Control de
Calidad, Aseguramiento de Calidad, Bioseguridad, Ingeniería y
Mantenimiento y Depósitos.
Inciso d) Funciones del personal definidas y aprobadas.
Inciso e) Ubicación
del laboratorio,
con habilitación
municipal. No se autorizarán laboratorios
para
producción de
vacuna antiaftosa
en zonas rurales
ni a una distancia inferior a cinco kilómetros de predios destinados a la concentración
de animales susceptibles al virus de fiebre aftosa.
Inciso
f) Planos y memoria descriptiva de los locales, instalaciones y equipos
destinados a la bioseguridad,
producción, cuarentena, control de calidad, formulación,
envase, conservación y expendio.
Inciso
g) Capacidad de elaboración mensual y anual de
antígenos y vacunas. Indicar la capacidad mínima y máxima de producción,
con procesos validados acordes a normas vigentes de BPM.
Inciso
h) Número de dosis a presentar en cada serie.
Inciso i) Procedimientos
de Bioseguridad
implementados
en todos
los
espacios donde se manipula el virus aftoso, que garanticen la biocontención
y la bioprotección .
Inciso
j) Las etapas de producción y control de calidad de las series de
antígenos y vacunas deben ser realizadas de acuerdo al dossier de registro del
producto aprobado por SENASA, observando las normas vigentes de BPM.
ARTÍCULO
7º.- CARACTERISTICAS EDILICIAS. De acuerdo con lo dispuesto por la presente resolución, los laboratorios que se dediquen a la elaboración de
antígenos y/o vacunas antiaftosa, deberán cumplir con las siguientes
exigencias para su habilitación:
Inciso
a) Contar con dos zonas debidamente separadas: la zona biocontenida donde se manipula virus activo de la fiebre aftosa, que será independiente y exclusiva, y la zona
no biocontenida, que podrá ser común
para otros productos biológicos e incluirá las áreas para la producción de
medios, sala de pesada, cultivos celulares, formulación, envasado y etiquetado. Estas áreas contarán
con un sistema de ventilación, climatización y filtrado de aire
clasificada de acuerdo a la
actividad desarrollada.
Inciso b) En ambas zonas, las paredes, pisos, mesadas y techos serán lisos,
sin juntas, de
materiales
lavables
y que permitan el uso de desinfectantes,
ácidos y álcalis
y el calor moderado. Los zócalos y las uniones entre paredes deberán ser
redondeados. No deberá haber diferencia de nivel en la unión entre las superficies
de ventanas y paredes.
Inciso c) La sala
de envasado deberá contar con vestuario de
ingreso, área
de envasado bajo flujo laminar, presión positiva e inyección de aire a través de
filtros
HEPA. La sala deberá
estar
calificada
periódicamente por una entidad
externa
y cumplirá con una clase ISO 7
en la sala de envase e ISO 5 bajo el flujo laminar de envasado, según la norma
ISO vigente para clasificación de áreas.
ARTÍCULO 8º.- CÁMARAS FRÍAS. Las zonas biocontenida y no biocontenida contarán con
cámaras o unidades refrigeradas independientes, con temperatura y
capacidad
adecuadas para la
conservación y ordenamiento de los productos en sus distintas etapas de elaboración.
Inciso a) Las cámaras para conservar vacuna antiaftosa terminada deberán mantenerse
a una temperatura entre 2ºC y 8ºC, con registro continuo de
temperatura y
conectadas a grupo electrógeno de emergencia. Deberán contar con
ante-cámara con temperatura controlada para acondicionamiento y despacho de las vacunas y
una sala contigua para personal del SENASA encargado de la toma de
muestras.
Inciso
b) La capacidad de almacenamiento en cámaras frías de
productos terminados,
deberán guardar relación con la
capacidad de producción total
y permitir
mantener
en cuarentena
las series en
control hasta
su liberación o decomiso.
Inciso c) Cámaras o unidades refrigeradas para conservación de materias primas y productos en proceso de elaboración deben ser independientes de las
cámaras frías para conservación del producto final.
ARTÍCULO 9º.-
PISOS. Los pisos no
deberán tener cámara de aire bajo el solado,
deberán ser resistentes a productos químicos y fáciles de limpiar, deberán tener un
coeficiente de dureza alto para evitar prontos desgastes y deterioros. Los zócalos entre piso y pared deberán ser del tipo sanitario.
ARTÍCULO 10º.-
MESADAS. La
superficie de las mesadas de trabajo debe ser lisa, impermeable, sin juntas y resistente a productos químicos, no siendo permitido el uso de madera en su construcción.
NORMAS DE BIOSEGURIDAD
ARTÍCULO 11º.- AUTORIZACIÓN. Sólo se autorizará la manipulación del virus de
la fiebre aftosa activo a laboratorios de Nivel 4 OIE de Bioseguridad,
previamente inscriptos y habilitados por el SENASA, y que cumplan con las exigencias de
bioseguridad y bioprotección descritas en la presente resolución.
ARTÍCULO 12º.-
SUPERVISOR DE SEGURIDAD BIOLÓGICA: Será el profesional
de nivel superior responsable de las condiciones de bioseguridad y bioprotección.
Inciso a) Capacitación: El
personal deberá tener entrenamiento
específico en
Virología de Fiebre Aftosa y recibir formación permanente en seguridad biológica,
dicho entrenamiento deberá estar documentado y registrado debidamente.
Inciso
b) Una Comisión Interna de Bioseguridad con la dirección del Supervisor de seguridad biológica se reunirá
como mínimo cada
dos meses para
evaluar los distintos aspectos relacionados con
la bioseguridad y cuando
alguna situación particular lo requiera.
Se llevará un registro con las minutas
de estas reuniones.
Inciso c) Cada laboratorio tendrá un
manual de bioseguridad donde se incluirán la descripción de
las instalaciones, organigrama, responsabilidades
y los
procedimientos de bioseguridad y mantenimiento.
Inciso d) Se realizarán auditorías
internas de
bioseguridad al menos
semestralmente, la detección de no conformidades y las acciones correctivas
deberán incluirse en el acta de auditoría interna.
ARTÍCULO 13º.- Queda prohibido fumar, comer,
aplicarse cosméticos y utilizar lentes de contacto en el área biocontenida.
ARTÍCULO 14º.- CARACTERISTICAS
GENERALES DE LABORATORIOS
ELABORADORES DE VACUNAS.
Inciso a) En la zona biocontenida, los ambientes destinados a las distintas
actividades estarán distribuidos y separados de tal
forma que asegure
las condiciones adecuadas para el aislamiento requerido en la producción
viral, cuarentena
de antígenos y controles de calidad,
debiendo haber tres áreas independientes para estas actividades con sus
respectivos vestuarios y pisos técnicos. En el ingreso de cada sala se contará con sistema de esclusa y sus puertas serán de cierre automático y
con
cierre adecuado para permitir que se
mantengan los diferenciales de presión entre ambientes.
Inciso b)
El área de control de calidad de la zona biocontenida deberá estar físicamente
separada de las áreas de producción viral y de cuarentena de antígenos y deberá
contar con el equipamiento necesario para pruebas de ELISA o Fijación de
complemento, masa antigénica, titulación viral, controles de identidad,
inocuidad y esterilidad. El personal que trabaje en esta área no podrá desempeñar
tareas en las áreas de producción ni
cuarentena y viceversa.
Inciso c) Las áreas biocontenidas del laboratorio
para la producción y control de
calidad de antígenos y vacunas antiaftosa no incluirán áreas para animales de laboratorio.
Inciso d) Toda la zona biocontenida deberá estar separada del exterior y
de la zona no biocontenida. La construcción de las
paredes de frontera deberá ser de hormigón con características tales que
aseguren la hermeticidad y solidez de la edificación a través del tiempo. Deberán
estar identificadas con cartel que indica el riesgo biológico en dimensiones
visibles. Las paredes internas deberán ser de
mampostería revestidas
internamente con materiales resistente a productos químicos,
sin irregularidades que faciliten la limpieza.
Inciso e) Deben independizarse los sistemas y servicios de las áreas biocontenidas y no biocontenida, de acuerdo a las exigencias de bioseguridad y
bioprotección descritas en la presente resolución.
Inciso f) El paso de cañerías y conductos de los distintos servicios, entre las zonas
no biocontenida y biocontenida deberán minimizarse, deberán estar sellados herméticamente
y con dispositivo anti-retorno. Los mismos estarán ubicados lo más cercano posible
a la
frontera dentro del área biocontenida.
ARTÍCULO 15º.- TECHOS. Los techos deberán ser monolíticos y su sellado con los muros lindantes
deberá ser adecuado para mantener la hermeticidad
en cada
ambiente. No se permite la instalación de falsos techos.
ARTÍCULO 16º.- PUERTAS. Las
puertas estarán construidas
en metal. Deberán tener un grado de cierre que permita el mantenimiento de las cascadas de presión de aire.
Las puertas interiores, deberán contar con sectores vidriados para visualizar del otro lado (excepto baños), con
cierre
automático.
Las puertas herméticas deberán contar
con burletes inflables, con estanqueidad al aire y al agua. Las
puertas externas deberán contar con el símbolo de riesgo biológico.
ARTÍCULO 17º.- VENTANAS. El área biocontenida puede contar con
ventanas
externas e internas. Las ventanas externas deben tratar
de minimizarse y
en
este caso el vidrio externo será blindado, con doble vidrio sellado y con 6 mm de espesor como
mínimo, con un espacio de 10
cm entre ambos vidrios.
Cuando se opte por su instalación, deberán ser de
tamaño reducido, cumpliendo con el mínimo requerido de
superficie para iluminación natural,
con paños fijos
sellados con material que permita mantener
la hermeticidad total y resistente a eventuales roturas y
para soportar la despresurización ambiental. Las ventanas externas deberán contar con el símbolo de riesgo biológico.
Las ventanas que limiten el área
biocontenida con otras áreas no biocontenidas deberán tener las mismas
características.
ARTÍCULO 18º.- CONTROL
DE
INGRESO Y EGRESO.
El
ingreso y egreso del personal deberá efectuarse y controlarse con un sistema de clave, tarjeta individual o señal biométrica, instalados en el acceso externo y en ambas puertas de cada ducha que permita el control de accesos solo al personal autorizado y mantenga un
registro continuo y permanente.
ARTÍCULO
19º.- CUARENTENA OBLIGATORIA. El personal
estable, visitantes y personal
de mantenimiento de los laboratorios que manipulan
virus de la fiebre aftosa deberá comprometerse a no tener
contacto con animales susceptibles a esta enfermedad y a no residir en áreas en donde habiten
estos animales, así como mantener un periodo
de cuarentena obligatoria de
72 (setenta y dos) horas luego de ingresar a la zona biocontenida y antes de entrar en contacto con animales
susceptibles
o visitar predios donde estos habiten. En el
caso de trabajar con grandes animales infectados el plazo de la cuarentena se extenderá a siete días.
Se deberá completar un acta de compromiso de cuarentena y asentimiento de
las normas de bioseguridad.
ARTÍCULO 20º.- VISITAS. Los visitantes o
personal de mantenimiento estarán autorizados a ingresar luego de recibir la capacitación necesaria y
firmar un
compromiso de asentimiento de las normas de bioseguridad. Ingresarán acompañados por el supervisor de bioseguridad o personal de la comisión interna.
Los visitantes y personal de mantenimiento deben conocer los procedimientos de bioseguridad y cumplir con ciertos requisitos, a saber, cuarentenas,
descontaminación de materiales y equipos. Además, deberá registrar su firma en un
Registro de Visitantes,
con datos de hora de
entrada y salida del laboratorio,
dirección y teléfono.
ARTÍCULO 21º.- VESTUARIOS. Constarán
de una zona considerada limpia donde
se dejará
la ropa de calle y otras pertenencias; un pasaje de entrada con sistema mecánico de paso en una sola dirección, y que impida el retroceso;
un vestuario
contaminado donde el personal calzará y vestirá indumentaria adecuada. La esclusa de acceso deberá contar con puertas externa e
interna herméticas con burlete inflable.
El recinto de las duchas debe tener desnivel o marco inferior para contención del agua. A la salida,
en el vestuario biocontenido
se dejará toda la ropa y calzado utilizado dentro de la zona biocontenida,
habrá un lugar para lavarse las manos y uñas, mucosa de fauces y nariz. La ducha será obligatoria y tendrá enclavada las puertas de manera tal que al cerrar la de entrada, se conecte
como mínimo el agua durante tres (3) minutos, y luego recién podrá abrirse la puerta de salida.
ARTÍCULO 22º.- DUCHAS.
Las puertas de las duchas interna y externa deberán
estar intertrabadas
eléctricamente, el sistema
asegurará que cada persona que
egrese del área biocontenida tome una ducha de 3 minutos como mínimo.
En
el recinto
de la ducha deberá
instalarse
un botón
de emergencia para permitir la
apertura hacia el lado interno. La ducha deberá tener presión y caudal de agua suficiente, aún con
todas
las duchas funcionando simultáneamente y
deberá abarcar todo el recinto sin dejar puntos muertos.
ARTÍCULO 23º.- PERSONAL MÍNIMO. En cada área biocontenida durante el trabajo diario deberán estar presentes
como mínimo dos personas.
ARTÍCULO 24º.- INDUMENTARIA. La
ropa usada por el personal en la
zona biocontenida será de distinto color a la del área no biocontenida. El cambio total de la ropa a la
entrada de la zona biocontenida y la ducha la salida,
es obligatorio para todo el personal que entre a dicha zona. La ropa deberá ser lavada dentro del área biocontenida, o será autoclavada antes de su egreso.
ARTÍCULO 25º.- SALIDA DE MATERIAL. La salida del material de
la zona biocontenida deberá realizarse a través de autoclave de frontera o con cabina de
fumigación por formol (Air Lock o
SAS)
o cabina de paso con lluvia química (pass
through) según el caso, las puertas de estos equipos deberán estar construidas en
acero
inoxidable, las mismas serán intertrabadas y herméticas con burlete inflable. Estos equipos contarán con sistemas de monitoreo y registro.
ARTÍCULO 26º.- LIMPIEZA
Y DESCONTAMINACIÓN. Se
efectuarán procedimientos de limpieza y descontaminación química primaria validados.
ARTÍCULO 27º.- INSTRUCCIONES. Se
colocarán carteles con instrucciones y procedimientos de
bioseguridad y para emergencias
como:
incendios, ruptura de
envases conteniendo material infeccioso, etc.
ARTÍCULO 28º.- SALIDAS DE EMERGENCIA. Se contará con
salidas de emergencia señalizadas en cada
área y piso ubicadas estratégicamente para garantizar el fácil acceso de
las personas, con vidrio fijo templado interno que permita su ruptura ante una
emergencia y puerta externa con burlete inflable y apertura hacia el exterior
con barra antipánico, con alarma y registro de apertura .Se deberá notificar
inmediatamente al SENASA ante el uso de la salida de emergencia.
ARTÍCULO 29º.- DUCHA DE EMERGENCIA Y LAVAOJOS. Deberán instalarse en
las áreas no
biocontenidas y biocontenidas, ubicados en lugares de fácil acceso, cercanos a
las áreas con mayor riesgo químico.
ARTÍCULO 30º.- ESCLUSAS. En
el área de producción esclusas con
doble
puertas intertrabadas deberán instalarse al
ingreso y
egreso de
los vestuarios, sala de almacenamiento y
preparación de semillas, sala de producción de virus, sala de centrifugas, sala de tratamiento de efluentes y piso técnico.
ARTÍCULO
31º.-
EQUIPOS DE FRONTERA. Son los destinados a tratar por medios físicos o químicos
los materiales, residuos
o muestras que
deben
salir
del área contaminada.
Inciso
a) Air lock, SAS o cámara de fumigación con formol: consiste en un
local con condiciones de estanqueidad total, con dos puertas
de acero inoxidable herméticas, con
burlete inflable e intertrabadas, con alarma sonora y lumínica contra apertura simultánea, utilizado para introducir o retirar materiales o equipos de gran volumen que por sus características no permitan ser autoclavados a efectos de su descontaminación
mediante vaporización con formol y neutralización con carbonato
de amonio, y
humedad de 70%. Deberá contar con sistema de ventilación con filtros
HEPA terminales en la inyección y en la extracción que permitan su
certificación y cambio de filtro de forma segura. Durante el ciclo el recinto deberá ser totalmente estanco con persianas herméticas 100%. Al finalizar el
ciclo la
extracción se hará a través de
filtro HEPA.
Contará
con sistema de controles de nivel de formol en los
recipientes y
formol residual una vez finalizado el
ciclo. En período de no utilización deberá mantenerse en presión negativa. Los comandos y tableros deben estar ubicados en el área biocontenida.
Inciso b) Esclusas de lluvia química (pass through): son cámaras de fumigación química con ácido cítrico al 0,2% u otro desinfectante aprobado, con doble puerta hermética con
burlete
inflable
intertrabadas,
para
introducir o sacar materiales o elementos pequeños que por su naturaleza o contenido no permiten el autoclavado y puedan ser descontaminados superficialmente, o recipientes con sustancias
herméticamente cerradas a efectos de una desinfección externa del
envase. Deberá contar
con sistemas de control
y registro.
En
las salas de grandes animales se
utilizarán recintos con el mismo sistema para el ingreso de animales.
Inciso c) Autoclave de frontera: utilizada en la descontaminación y
esterilización de
materiales descartables, material de vidrio, residuos y eventualmente para la
introducción de elementos para uso interno. Tendrán doble puerta hermética intertrabadas y
utilizarán calor húmedo (vapor) con posibilidad de realizar diferentes ciclos. La máquina del equipo deberá estar instalada en el área biocontenida, así como el sistema de recolección de condensados que deberán estar conectados al
tratamiento de efluentes líquidos.
Debe asegurarse la esterilización
del material tratado, con control y registro de
tiempo, presión y temperatura.
Deberá contar
con pruebas de certificación
anuales para este tipo de equipos realizada por entidad externa.
En caso de
averías
los sistemas deben
estar protegidos contra las posibles descargas de material infeccioso al exterior.
El área técnica del equipo debe encontrarse dentro del área biocontenida.
El aire extraído de la cámara debe ventilar dentro del área biocontenida, quedando prohibida la ventilación de vapores al exterior.
Inciso d) Estufa de calor seco: los materiales sensibles a
altas temperaturas y desinfectantes, deberán descontaminarse con calor seco a 50º C por 48 horas.
ARTÍCULO 32º.- ELECTRICIDAD. Los tableros seccionales dentro de la zona
biocontenida deben ser estancos y sellados, con cargas bien repartidas y con
información y esquema
de circuitos
para
su identificación. Todas
las cañerías exteriores que
atraviese un muro divisorio
entre
zonas, deberá
ser
sellado en ambos paramentos del mismo.
ARTÍCULO
33º.- GRUPO ELECTRÓGENO Y UPS (Uninterruptible Power Supply):
se dispondrá de uno o más
grupos electrógenos que
cubran
las necesidades
eléctricas de la zona
biocontenida, con tablero de transferencia automática, que
asegure el mantenimiento permanente de la presión negativa
y las cascadas de
depresión entre ambientes. Los motoventiladores del sistema de tratamiento de aire,
compresores de aire que alimenten
dumpers
y juntas de puertas
herméticas,
las cabinas de seguridad
biológica, sistema de acceso y el
sistema de monitoreo deberán
estar conectadas también
a una
UPS que asegure
un abastecimiento mínimo de 30 minutos.
ARTÍCULO 34º.-
AGUA, GAS Y VAPOR. Las cañerías de servicios al penetrar en la zona
biocontenida deberán estar selladas con
caucho siliconado u otro
sistema que asegure la hermeticidad. Deberán presentar, un codo sifón o válvula anti-retorno
que
impida el retroceso en caso de un corte de suministro o si quedase vacía la cañería.
Las válvulas antiretorno
o sifones, se deberán colocar dentro
del área biocontenida lo más cerca posible a la frontera.
ARTÍCULO 35º.- AIRE COMPRIMIDO. Los compresores
de aire deben ser
exclusivos e independientes para las áreas de producción, cuarentena, área limpia y
el accionamiento de burletes inflables y dumpers. Deben instalarse fuera de la zona biocontenida.
Se
debe colocar válvulas antiretorno en la cañería de ingreso
de aire, del lado biocontenido y lo más cerca posible de la frontera.
ARTÍCULO 36º.- TRATAMIENTO DE EFLUENTES. La sala dedicada al tratamiento
de efluentes
líquidos será considerada contaminada y deberá ser exclusiva para tal fin,
será parte del mismo edificio biocontenido y cumplirá con las mismas
condiciones de hermeticidad y tratamiento de aire descriptos en la presente
resolución.
Inciso a) Con
un sistema
que asegure la inactivación
total del virus aftoso.
Las cañerías y accesorios deberán garantizar
su estanqueidad, como así mismo soportar
la presión negativa de las
salas
o posibles
presiones originadas por las
conmutaciones de
los sistemas,
sin que
se produzcan desifonajes. El
sistema completo de tratamiento de los efluentes, incluido el
transporte hasta la unidad de tratamiento, debe cumplir con
los
requisitos de elevada contención debiendo ser las
cañerías que transportan el efluente de acero inoxidable.
La capacidad de
almacenamiento debe ser suficiente para los efluentes no tratados producidos en un
día de trabajo normal.
Inciso b) Se
incluirán dos tanques de tratamiento. Los tanques de recepción y
tratamiento deberán estar instalados dentro del área
biocontenida y dentro de piletas de contención.
Los tanques de
recepción
y tratamiento
deben ser de acero
inoxidable o de materiales resistentes al método de tratamiento químico.
Inciso c) Los equipos
deben disponer de sistemas de controles automáticos para
asegurar su debido
funcionamiento.
Se debe comprobar y registrar
que se ha alcanzado la temperatura o el pH y el tiempo necesarios
y que la instalación se detendrá automáticamente al alcanzarse los límites requeridos.
Inciso d) El proceso
de tratamiento
se podrá efectivizar por dos
métodos con exposición de todo el volumen del efluente durante el tiempo requerido:
I) Método Químico: hidróxido de sodio o carbonato de sodio a pH 12,0 durante por lo
menos
10 horas.
El efluente líquido debe mezclarse
perfectamente
y el pH verificado antes de su
liberación. La neutralización quimica debe realizarse fuera del área
biocontenida en tanque externo
II)
Método
Térmico: el ciclo a cumplir será
de 100 grados
centígrados mínimo, durante una hora, con control y registro automático y continuo de la temperatura y tiempo. Una vez finalizado el
ciclo de tratamiento térmico el efluente ya
tratado se liberará a una cámara de enfriamiento externa.
Inciso e) Ante la eventualidad de ciclos incompletos el sistema no permitirá la salida
del efluente al exterior, debiendo comenzar un nuevo ciclo.
ARTÍCULO 37º.- TRATAMIENTO DE AIRE. El sistema de
ventilación del área biocontenida, Nivel de Bioseguridad 4 OIE, debe ser exclusivo para dicha zona. Los sistemas de aire de las áreas de producción,
cuarentena y
control de calidad deben ser independientes e instalados en
pisos técnicos independientes.
Inciso a) Toda el área se mantendrá con presión negativa en relación a la presión atmosférica.
El aire
deberá ser extraído
de la zona de manipulación
del virus, a través de un sistema de prefiltros y doble filtración
HEPA (H14) con 99,99% de
eficiencia mínima,
incluidos en
cabinas de
extracción ubicadas en
la zona biocontenida.
Inciso
b) Se deberá garantizar una cascada de presión negativa según el riesgo de cada sala. La presión negativa será de al menos 3,5 mm de agua (35 Pascales) en las salas de laboratorios de diagnóstico e investigación y
de al menos 5 mm de agua
(50 Pascales) en las salas de producción de virus a gran escala, sala de centrífuga, salas
de grandes
y pequeños
animales
y tratamiento de
efluentes líquidos.
Se deberán instalar manómetros para medir la presión negativa que brindarán lectura local y remota en cada una de las salas y en los pasillos y vestuarios conectados a un sistema de monitoreo
que permita el registro. Se instalará alarma visual y sonora que
se activará cuando
la presión del laboratorio
se acerque a la presión
atmosférica.
Inciso c) Los filtros HEPA se deben poder instalar, probar y cambiar dentro de la
zona biocontenida. Las cabinas
que alojan los filtros HEPA deberán ser estancas, y su diseño
deberá
permitir
la fumigación
in situ,
las pruebas de certificación
y disponer de manómetros de presión
diferencial
conectados
a un sistema de
monitoreo que accione una alarma en caso de saturación o ruptura.
Inciso d) Se requerirá una certificación anual emitida por entidad externa de la integridad de los mismos.
Se debe contar
con un sistema
de cabinas
con filtros
HEPA
en paralelo que mantenga el
sistema operativo durante las maniobras de, calificación, instalación y cambio de filtros. El reemplazo de los prefiltros y
filtros absolutos deben seguir un procedimiento debidamente protocolizado que
no afecte las condiciones de
funcionamiento del laboratorio.
Se
debe contar con sistema de extracción
y de
inyección de aire alternativo con
entrada automática.
Se deben instalar manómetros para medir la presión negativa y la caída de presión a través de los filtros. Los manómetros deben ser controlados y
regulados
periódicamente y
deberán tener alarmas incorporadas. Un sistema de registro
informático de las presiones de aire de cada ambiente que permita trazabilidad, y de las presiones diferenciales en las cabinas de
filtros deberá estar disponible y supervisado permanentemente.
Inciso e) El aire de inyección deberá ingresar en todos los caso a través de prefiltros
y filtro HEPA.
Inciso
f) El aire extraído será con 100% a pérdida, no permitiéndose la recirculación.
Deberá
pasar
por dos
etapas
de filtros HEPA (H
14) con
eficiencia mínima de
99.99% para partículas de 0.3 micrones con sistema en paralelo y
alternancia automatizada.
Inciso g) Desde
el panel de filtros hasta las persianas de frontera, los ductos deberán ser
herméticos. Para conductos
estancos se debe adoptar clase de sello A, con clase de pérdida
(CL)
6, la presión de prueba
a realizarse
en estos conductos debe ser
de mil
Pascales (1000 Pa), mientras que para los conductos restantes del área biocontenida
se debe adoptar clase de sello B con
clase de pérdida (CL) 12, siendo la presión de
prueba en este caso de setecientos cincuenta Pascales
(750 Pa).
Inciso h) La eficiencia de los filtros de
inyección y
de
extracción deberá verificarse
anualmente por ensayo con aerosoles monodispersos
en tamaño de 0,3 micrones
D.O.P (Dioctilftalato), PAO (Polialfaolefin),
Emery 3004 o sistema validado
equivalente,
las cabinas de
filtros
tendrán
boquillas de
inyección y
lectura que
permita la
certificación de todas las
etapas de filtros HEPA y
permitirán la
formolización de los filtros y cabinas.
Inciso i) El control y
cambio de filtros deberá realizarse desde la zona biocontenida, previa fumigación con formaldehido de
los
mismos, se retirarán embolsados para su autoclavado dentro de la zona biocontenida
y posteriormente incinerados.
Inciso j) En la zona de frontera en los ductos de ventilación de inyección y extracción
se instalarán persianas automáticas 100% herméticas de accionamiento neumático.
Inciso
k) En los laboratorios habrá más de 15 renovaciones de aire por hora, y
una temperatura ambiente de 20 a 24ºC. En los pisos técnicos se aceptará un mínimo de 5 renovaciones de aire por hora, sin climatización.
Inciso
l) Se realizarán pruebas periódicas para verificar la respuesta del sistema de
tratamiento de aire ante corte de energía eléctrica, con ingreso en funcionamiento de
UPS y grupo electrógeno. Se
deberán
mantener
las cascadas de presión entre ambientes y no se aceptará que se llegue a valores de presión atmosférica.
Inciso m) Se realizarán pruebas periódicas de conmutación al
sistema paralelo para
verificar la respuesta del sistema
de
tratamiento de aire. No se aceptará
que se
llegue a valores de presión atmosférica.
Inciso n) El sistema de ventilación
deberá
prever mecanismos
de bloqueo para evitar la inversión del flujo de aire o filtros HEPA terminales.
Inciso o) El sistema de inyección de aire debe estar ligado al sistema de extracción y configurado de
tal manera que impida la inversión de presiones en
cualquier
circunstancia.
ARTÍCULO 38º.-
AGUA DE 4º C Y 37º C.
Las unidades generadoras de agua y sus
mecanismos de circulación
para
abastecer las
camisas de tanques
de
las áreas biocontenidas deben ser exclusivas para tal fin e instaladas en cada área biocontenida que lo requiera.
ARTÍCULO 39º.- CÁMARAS DE VIGILANCIA. El área biocontenida debe contar con sistema de
vigilancia por imágenes continuo por red interna de video con cámaras
localizadas en puntos que permitan la visualización de los accesos y
en las salas de
mayor riesgo biológico. Se debe visualizar en monitores de
la sala del supervisor de
bioseguridad y en la sala de seguridad general del predio.
El predio donde
está
ubicado el laboratorio deberá contar con pared o cerco
perimetral, control y registro de accesos de personas, guardia de seguridad 24 horas, iluminación y monitoreo por cámaras con registro permanente.
ARTÍCULO 40º.- REQUISITOS GENERALES.
Inciso a) Detección de
Incendio. Todas las salas deben contar con sistema de
detección de incendios.
Inciso b) Comunicaciones:
será imprescindible contar dentro de la zona biocontenida con medios de comunicación
con el exterior
que faciliten las tareas del personal involucrado. Deberá contarse al menos con una línea telefónica con fax, intercomunicadores y P.C. conectada a la red exterior.
Inciso c) Advertencias: deberán colocarse carteles indicadores en cada
zona indicando los procedimientos
de
bioseguridad. Además en lugares
estratégicos y bien
visibles se colocará el símbolo de riesgo biológico y otros avisos de alerta y los procedimientos a seguir. En la puerta de ingreso
deberá indicarse nombre
y apellido
del
responsable de bioseguridad y teléfono para
contacto permanente.
ARTÍCULO 41º.- MANTENIMIENTO Y CONTROL. Se deberá implementar un plan de mantenimiento y control preventivo que
incluya
todos los sistemas de
bioseguridad, con personal propio o externo.
Se deberán realizar y registrar pruebas de hermeticidad, de corte de energía y de
cambio al sistema de extracción de aire alternativo al menos semestralmente.
ARTÍCULO 42º.-
EMERGENCIAS. El personal debe estar debidamente capacitado y cumplir con los procedimientos
operativos
establecidos para un correcto accionar
ante derrames, accidentes, emergencias
médicas,
fuego y exposición a agentes químicos e infecciosos. Deberá contar con elementos y equipos de protección ante
riesgos biológicos, químicos
y físicos.
Ante la ocurrencia
de algún accidente biológico
o alteraciones en el funcionamiento de los sistemas de bioseguridad
deberá darse aviso inmediato a la Comisión de Bioseguridad del SENASA.
ARTÍCULO 43º.- PARADA
DE PLANTA. La desinfección del área previo
a una
parada de planta o luego de una prueba en boxes de grandes animales se realizará con un desinfectante viricida líquido de eficacia comprobada
incluyendo todas las
superficies dos veces con intervalo de 24 horas, luego de la
desinfección líquida se realizará la formolización del
recinto. Antes de cada parada de planta se deberá
comunicar a la Comisión de Bioseguridad del SENASA.
ARTÍCULO 44º.- MANIPULACIÓN DE MATERIAL DE RIESGO. Todo el
proceso de manipulación
de grandes masas virales
debe
efectuarse dentro
de sistemas cerrados. La manipulación
de virus y muestras potencialmente infecciosas fuera de sistemas cerrados
deberá realizarse en cabinas de seguridad biológica clase II certificadas
anualmente por entidad externa. Se deberá minimizar el uso de mangueras
flexibles.
ARTÍCULO 45º.- LIBERACION
DE ANTIGENOS INACTIVADOS.
Inciso a) Los antígenos en
control de inactivación deberán mantenerse en la zona biocontenida de cuarentena,
hasta la finalización del control.
Inciso b) La liberación de antígenos inactivados a la zona de formulación, no
biocontenida, deberá estar documentada
y realizada bajo un procedimiento aprobado. La liberación será autorizada por el responsable de bioseguridad, una vez aprobado el
control de inactivación
informado por control de calidad.
ARTÍCULO 46º.- ACCESO A
LA SALA DE SEMILLAS DE VIRUS estará restringido
únicamente al personal autorizado
y se llevará registro, se llevará un registro de las semillas existentes
las que deberán estar debidamente identificadas y contabilizadas.
ARTÍCULO 47º.- ANIMALES INOCULADOS. Las instalaciones para animales inoculados con
virus de la fiebre aftosa deben cumplir con los requisitos de bioseguridad
nivel 4 OIE descriptos en la presente resolución. Luego de finalizados los experimentos,
los animales grandes
serán
sacrificados y
sometidos a proceso de digestión o autoclavados in situ y luego
incinerados. Los animales de laboratorio serán autoclavados in situ y luego incinerados
en
establecimiento autorizado para recibir residuos patogénicos.
ARTÍCULO 48º.-
DESCONTAMINACIÓN
PARA
EL EGRESO DE MATERIALES Y EQUIPOS. Todo material y/o equipo debe pasar por un
proceso de descontaminación
antes de salir del área biocontenida,
dicho proceso dependerá de la naturaleza
del material y su tamaño. Los métodos utilizados pueden ser:
Inciso a) Físicos: calor húmedo (autoclave) a 115ºC por 30 minutos o calor seco (estufa) a 50ºC por 48 horas. Para animales 134ºC por una hora.
Inciso b) Químicos: desinfectantes aldehídos: Formaldehído (gas) para la fumigación de cabinas
de seguridad, air-locks,
esclusas, etc. y formalina (liquido) en
una
dilución 1:10 para desinfección de superficie; hipocloritos: en
concentraciones de
500
y 1000 ppm
de cloro disponible; álcalis: carbonato de sodio 4%, hidróxido de sodio concentración hasta pH > 12,
hipoclorito de sodio 5%; ácidos: ácido cítrico 0,2%, ácido acético 1%.
ARTÍCULO 49º.-
MEDIDAS DE
HIGIENE. Dentro del área biocontenida las superficies de
trabajo, pisos e
otras deben ser
descontaminadas con el desinfectante apropiado por lo
menos
una vez al día. Esta tarea será
realizada
por personal especialmente
preparado para trabajar en esta área.
ARTÍCULO 50º.-
TRATAMIENTO DE
RESIDUOS SÓLIDOS. Deberán recibir tratamiento
químico o térmico, según corresponda, antes de
egresar del área biocontenida. Los residuos sólidos serán tratados por calor húmedo en autoclave de frontera, con
puertas intertrabadas
y condiciones
de
hermeticidad.
Las autoclaves deben ser calificadas anualmente por una entidad externa.
Deberán programarse diferentes ciclos
validados según el tipo de material, de modo de asegurar un ciclo de esterilización
adecuada.
ARTÍCULO 51º.-
CENTRIFUGACIÓN.
Los procesos de
centrifugación
que involucran grandes volúmenes de suspensiones virulentas deben ser realizadas en centrífugas herméticas
de proceso
continuo con descarga de sólidos
en circuito cerrado hasta una
cañería colectora de efluentes. Estas centrífugas deberán estar
instaladas en salas exclusivas con mayor presión negativa y
con
esclusa de ingreso
con puertas intertrabadas.
ARTÍCULO
52º.- NIVEL DE SEGURIDAD BIOLÓGICA.
La Comisión de
Bioseguridad del SENASA aprobará
los
proyectos y auditará las condiciones
de Seguridad Biológica de
los
laboratorios de diagnóstico, producción,
control e investigación y los locales para inocular animales que manipulan virus infeccioso de
fiebre aftosa, las que se enmarcarán en el nivel de Bioseguridad 4 OIE.
El SENASA realizará auditorías de bioseguridad anuales a los laboratorios
habilitados.
ARTÍCULO 53º.- TRANSPORTE
DE MUESTRAS DE VIRUS AFTOSO. El transporte de muestras con
virus activo de aftosa o muestras
sospechosas de contener virus activo se podrá efectuar con autorización
del SENASA, debiendo ser realizado en
conformidad a las normas de bioseguridad y bioprotección locales e internacionales para transporte de este tipo de
material biológico.
REGISTRO,
PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS DESTINADOS A PREVENIR LA FIEBRE
AFTOSA
Registro de Productos
ARTÍCULO 54º.- INSCRIPCION
DE VACUNAS.
Todas las vacunas antiaftosa utilizadas en el territorio nacional deben estar
previamente registradas e inscriptas en el Registro Nacional de Productos de
Uso Veterinario.
ARTÍCULO 55º.-
REGISTRO DE VACUNAS ANTIAFTOSA. Las firmas elaboradoras que quieran registrar vacunas antiaftosa estarán sujetas a las exigencias que
se enuncian en el presente artículo. Es obligatorio el cumplimiento de los
incisos a, b y c previamente a la realización de cualquier prueba destinada al
registro de vacuna:
Inciso
a) A la habilitación del establecimiento elaborador.
Inciso b) Al cumplimiento y control de las Normas de Bioseguridad y Bioprotección.
Inciso c) Al cumplimiento y verificación de las Normas
de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Veterinarios vigentes.
Inciso
d) Al cumplimiento de las exigencias y pruebas para la obtención del registro del producto descritas en la presente resolución,
demostrando la pureza, seguridad y eficacia del producto biológico.
Inciso
e) A la aprobación de la serie de
autorización o registro.
Inciso f) Al pago de aranceles por las vacunas presentadas a control.
Inciso g) A la provisión
de los animales utilizados en
las pruebas, su
alimentación y transporte,
en conformidad con el determinado por esta resolución.
ARTÍCULO 56º.- SEROTIPOS DE VIRUS AFTOSO. Los serotipos a ser utilizados para la producción y control de las vacunas de uso en el territorio nacional serán
establecidos por el SENASA y
provistas a los elaboradores por intermedio de la DILAB. Se informará
con la debida antelación cualquier cambio en las cepas de producción y control. El
SENASA autorizará expresamente,
en cada caso, la tenencia y la producción de semillas, antígenos
y vacunas con serotipos no utilizados en el
territorio nacional.
ARTÍCULO 57º.- AUTORIZACIÓN DE VACUNAS ANTIAFTOSA
PARA USO EN TERRITORIO NACIONAL. La DILAB autorizará
para uso en el territorio nacional las vacunas antiaftosa
que cumplan con las siguientes especificaciones:
Inciso a)
Serotipos de Virus Aftoso:
Los serotipos de virus aftoso a utilizar en la producción
y control de vacunas antiaftosa en
la República Argentina serán 01 Campos, A24 Cruzeiro,
A Argentina 2001 y C3 Indaial.
Inciso b) Métodos de producción del antígeno: Es autorizado
para producción del antígeno el cultivo del
virus en la línea celular BHK 21 clon 13 y epitelio lingual bovino en
supervivencia. Queda al criterio del SENASA aprobar otros métodos de
elaboración, siempre que sean cumplidas las exigencias referentes a los
procesos, las BPM y atributos del producto definidos por esta Resolución.
Inciso c) Inactivación: Serán
autorizadas únicamente las vacunas antiaftosa inactivadas. La inactivación
deberá ser realizada con inactivantes
químicos de primer orden,
BEI (etilenimina binaria) o similar, acorde a procedimiento validado de doble inactivación, con cambio de tanque
del antígeno durante el proceso.
Inciso d)
Dosis: El volumen
de la dosis de la vacuna antiaftosa autorizado para uso en la República Argentina será de 2
mL.
Las vacunas serán oleosas de emulsión simple.
Cualquier otro tipo de formulación será evaluada por la DILAB.
Inciso e) Duración de la Inmunidad: Las vacunas
antiaftosa deberán garantizar, como mínimo, una duración de inmunidad de 6 (seis) o
más meses en animales primovacunados y de 1 (uno) o más años en animales revacunados.
ARTÍCULO 58º.- Cuando la
situación
epidemiológica
así lo requiera y ante la solicitud de la
Dirección
Nacional de Sanidad Animal
(DNSA), la
DILAB podrá
disponer el control de
vacunas inactivadas monovalentes o
polivalentes con
formulación y/o dosis diferentes a la vacuna de uso regular.
ARTÍCULO 59º.- VACUNAS PARA EMERGENCIA.
Podrán ser liberadas vacunas
para emergencia con controles oficiales de inactivación de fase acuosa o vacuna
final, y con
los controles internos del
producto y del proceso como declaración jurada
del elaborador, cuando la situación epidemiológica así lo requiera y la DNSA lo solicite
con motivos debidamente fundamentados.
Los mismos criterios se
aplicarán en caso de provisión de antígenos vacunas de emergencia para el
exterior.
ARTÍCULO 60º.- BANCO DE ANTIGENOS Y
VACUNAS. En el caso de bancos de antígenos y vacunas, se podrán
liberar
vacunas para uso en emergencias, con
controles de inactivación
en el antígeno ultra concentrado.
La importación de antígenos inactivados de cepas no utilizadas en el país y para
uso en el banco será autorizado por el SENASA, previa verificación de los
certificados del laboratorio elaborador y la realización de los controles que
considere el SENASA.
En el caso de elaboración de
vacunas para Banco que incluyan cepas de virus no utilizadas en el territorio
nacional, el SENASA realizará una auditoría del proceso y los controles de
inactivación correspondientes antes de su liberación.
Las empresas interesadas en
ser proveedoras de productos de Banco (antígenos y/o vacunas) deberán presentar
un dossier de registro que incluya antecedentes técnicos de dichos productos,
así como demostrar su capacidad y experiencia. El registro de productos de
Banco se hará considerando un dossier donde se incluya la posibilidad de
formulaciones con distintas cepas mono y polivalentes cumpliendo con el proceso de producción
aprobado para el laboratorio elaborador.
ARTÍCULO
61º.- PRODUCTOS A IMPORTAR.
b) La importación de antígenos o vacunas sólo se autorizarán si cumplen
con las Resoluciones
SENASA vigentes respecto al uso de ingredientes de origen bovino, y las que establecen la evaluación de la
situación de riesgo de Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) para cada país exportador. En relación al uso de componentes de origen animal
en la producción de antígenos y vacunas antiaftosa, el SENASA se reservará derechos de tomar decisiones
sobre
situaciones no previstas y que potencialmente sean de riesgo sanitario.
Inciso c). Las firmas importadoras
de vacunas antiaftosa o antígenos inactivados
deberán estar habilitadas por el SENASA y cumplir con las exigencias y condiciones que se establecen
en la
presente Resolución y
las
de su país de origen.
Además, deberán poseer locales e instalaciones en el territorio nacional, habilitadas para
la conservación y distribución de productos biológicos. El laboratorio importador deberá comunicar al
SENASA cualquier
suspensión de actividad total o
parcial emanada, o no, por parte de la autoridad sanitaria oficial del país de origen.
Inciso d) La aprobación
correspondiente a las instalaciones del elaborador se deberá gestionar ante el SENASA,
que concederá,
previa inspección, la habilitación del establecimiento.
Inciso e) Previo al inicio de los trámites de
habilitación y registro, los interesados deben presentar la habilitación del
organismo sanitario oficial del país de origen para la elaboración de vacuna antiaftosa,
el registro de la vacuna antiaftosa y la autorización
para
que el laboratorio elaborador pueda trabajar con las cepas de
virus aftoso establecidas por SENASA. Todo laboratorio localizado fuera de Argentina deberá informar a SENASA las cepas que manipula y almacena en sus instalaciones para realizar la evaluación de riesgo correspondiente.
Inciso f) Las
vacunas
o antígenos inactivados
importados serán
sometidos a la totalidad de los controles establecidos
en la presente reglamentación, al igual que
los aplicados a los antígenos y vacunas
elaboradas
en el país. Las vacunas
deberán ser
rotuladas en español y en el laboratorio elaborador.
ARTÍCULO 62º.- EXPORTACIÓN
Inciso
a) Las exportaciones de vacunas antiaftosa o de antígenos inactivados
deberán ser autorizadas por el SENASA,
previo informe favorable de la DILAB.
Inciso
b) Las autorizaciones de
exportación se extenderán únicamente a
laboratorios
habilitados con registro
de vacuna aprobado de uso local.
Inciso c) La DILAB efectuará, previo a la exportación, los controles de inactivación
y aquellos que sean requeridos por el país importador.
Inciso d) Se autorizarán las exportaciones siempre que estén aseguradas las necesidades de abastecimiento de la República Argentina.
ARTÍCULO
63º.-
COMPRA, VENTA, CESIÓN Y TRASLADO. La
compra, venta,
cesión
y traslado de
antígenos inactivados
y vacunas deberá ser expresamente
autorizado por la DILAB con posterioridad a los controles oficiales
que correspondan.
ARTÍCULO 64º.- RESPONSABILIDAD. Los titulares
o responsables jurídicos de los
establecimientos
elaboradores
y/o importadores de vacuna antiaftosa, serán
responsables de la calidad de los productos elaborados, fraccionados,
importados, depositados y distribuidos.
Dossier para Registro o Autorización del Producto
ARTÍCULO 65º. – DOSSIER PARA REGISTRO O AUTORIZACIÓN DEL PRODUCTO. Las firmas
previamente habilitadas según
lo establecido en los artículos
precedentes,
deberán presentar
para el registro e inscripción de los productos destinados
a la
Prevención de la Fiebre
Aftosa una Solicitud
Mercosur
de Inscripción para
Productos Biológicos
y el dossier correspondiente
con la siguiente información:
Inciso a) Especificaciones de control de calidad y
metodología analítica de las materias primas utilizadas en todas las etapas de
elaboración de los antígenos y del producto. Todas las materias primas utilizadas en la producción y control de
calidad de antígenos y vacunas antiaftosa deberán estar en conformidad con
estándares de pureza y calidad establecidos en farmacopeas o literatura
científica reconocida internacionalmente.
Inciso b) Especificaciones
de control de calidad y metodología analítica del material de empaque primario.
Los envases primarios a ser utilizados deberán cumplir con los requisitos
establecidos en normas reconocidas internacionalmente.
Inciso c) Banco maestro de células: certificación de origen, control de identidad y control de pureza (ausencia de micoplasmas, bacterias, hongos y virus).
Inciso d) Bancos maestros de virus: certificación de origen, control de identidad (perfil de anticuerpos monoclonales
y secuencia) y control de pureza (ausencia de micoplasmas, bacterias,
hongos y otros virus).
Inciso e) Agua: sistema empleado para su producción, calidad utilizada,
validación y controles.
Inciso f) Suero bovino y/o otros componentes de origen animal: tratamiento y control de calidad, certificación
de
origen, trazabilidad, control
de contaminantes. El uso de suero bovino
y otras materias primas
de origen animal
deberán cumplir con las resoluciones
vigentes del SENASA.
Inciso g) Métodos de
producción de los antígenos, formulación y envase del producto.
Inciso h) Reportes del
desarrollo y validación de los procesos productivos y analíticos.
Inciso i) Controles de
proceso y sus especificaciones.
Inciso j)
Especificaciones de control de calidad y metodología analítica del producto
terminado.
Inciso k) Descripción de la
conservación y de los procedimientos de aseguramiento de la calidad de las
etapas intermediarias del proceso de producción.
Inciso l) Especies de
destino en que la vacuna será utilizada.
Inciso m) Informes de los
antecedentes de pruebas clínicas que demuestren los atributos del producto
definidos por esta resolución.
Inciso n) Referencias científicas y bibliográficas
de soporte.
Inciso o) Otros componentes. Describir el uso de
antimicrobianos y conservantes utilizados, indicando si deberán aplicarse
restricciones al uso de los alimentos derivados de los animales vacunados.
ARTÍCULO 66º. – Toda la información provista debe demostrar que el producto se adecua a
la
normativa vigente para el
Registro
y Aprobación
de Productos destinados
al Diagnóstico, Prevención o Tratamiento de
las enfermedades de los animales. Cuando los funcionarios del
SENASA lo
consideren, se harán las consultas
necesarias para
clarificar la
información provista o completarla. Estas consultas deberán ser respondidas satisfactoriamente en su totalidad.
ARTÍCULO 67º.- ENVASES. El producto para uso local se deberá registrar en al menos dos presentaciones, de 50 a
60 y 100 a 125 dosis. Cuando la DNSA lo indique, en cada
campaña de vacunación, los laboratorios deberán asegurar
mínima cantidad de
cada
presentación por serie.
ARTÍCULO 68º.- VENCIMIENTO.
El plazo de vencimiento será de 24 meses. El laboratorio elaborador deberá validar y demostrar el plazo
de vencimiento del producto, debiendo el mismo cumplir como mínimo 18 meses.
El plazo de vencimiento se mide desde la
fecha de inactivación del primer componente monovalente integrante de cada serie. En
los casos de antígenos
ultra
concentrados y almacenados congelados,
el laboratorio deberá presentar información
que avale el período de vencimiento
de la vacuna elaborada a partir de los
antígenos congelados. En estos casos, el plazo de vencimiento será definido a
partir de la fecha de formulación, pudiendo ser aceptados períodos de
vencimiento inferiores a 18 meses.
Antecedentes para el registro de vacunas
ARTÍCULO 69º- ANTECEDENTES
PARA EL REGISTRO DE VACUNAS.
Previo a la presentación de la serie de registro o autorización al control oficial, como
parte del dossier de registro, las firmas presentarán resultados de
pruebas de antecedentes propias en la
especie de destino, que demuestren los atributos del producto en tres lotes de vacuna piloto producidas en
forma consecutiva e independiente. También deberán
ser presentados los reportes del desarrollo y validación de los procesos productivos, analíticos y antecedentes científicos y bibliográficos. Estas
pruebas deberán efectuarse sobre vacunas piloto elaboradas en el mismo área y equipos
industriales que serán utilizados en la producción de los lotes comerciales, con un volumen mínimo de un
tercio (1/3) de un lote comercial, con la misma metodología de
producción, formulación y envase
que la presentada para el registro
del
producto. Será aceptada la elaboración de estos lotes en
área piloto cuya validación demuestre su equivalencia a los equipos
industriales. En este este caso, el informe de transferencia de tecnología del
área piloto hacía el área industrial deberá ser presentado conjuntamente con la
documentación de la serie de registro o autorización.
Los
laboratorios deberán enviar
un cronograma de producción,
adjuntando los protocolos de todas las pruebas que serán realizadas en estos lotes,
con la debida anticipación, para permitir que SENASA realice la supervisión del proceso
cuando lo considere necesario. El SENASA autorizará dicha
elaboración y realizará el control de inactivación antes de cualquier prueba en
animales. Queda al criterio del SENASA realizar pruebas adicionales en los
lotes piloto.
ARTÍCULO 70º.-
LOTES EXPERIMENTALES. Los elaboradores habilitados podrán fabricar lotes
experimentales de vacuna para definición de la fórmula y atributos del producto
previamente a la elaboración de los lotes piloto. El SENASA autorizará dicha
elaboración y realizará el control de inactivación antes de cualquier prueba en
animales.
ARTÍCULO 71º.-
LOTES PILOTO. Se presentarán resultados de pruebas de
inocuidad, eficacia, pureza,
seguridad y sus controles de calidad previos en
los tres lotes pilotos. Se presentarán datos de duración de inmunidad en
primo-vacunados y revacunados en uno de los lotes pilotos. Los controles previos realizados en el producto utilizado en estas
pruebas deben incluir: control de identidad, control de inactivación, control de esterilidad,
determinación de la masa antigénica y
pruebas de estabilidad de la emulsión.
ARTÍCULO 72º.-
PRUEBAS DE POTENCIA Y EFICACIA. Para
los tres lotes piloto se utilizarán 17 bovinos + 2 testigos. Se realizará la
Prueba ELISA Fase
Líquida (ELISA
FL) a los 30 y 60 días post vacunación para
cada una de las
valencias que integran la
formulación de
la vacuna. En uno de estos lotes se realizarán pruebas de eficacia en 17 (diecisiete)
bovinos y 2 (dos) testigos por la Prueba
de Generalización Podal (PGP), frente a las cepas contenidas en la vacuna, a los 90 dpv.
Las vacunas deberán presentar al menos un resultado de 75% de Expectativa Porcentual de Protección (EPP) para el ELISA FL a los 60 dpv y un porcentual de Protección a la PGP del 75%.
Los ensayos se realizarán de acuerdo a las condiciones descritas en los
artículos 96° y 97° de la presente resolución.
ARTÍCULO 73º.- PRUEBA DE PUREZA. El laboratorio productor deberá presentar antecedentes que demuestren que su vacuna no induzca anticuerpos contra proteínas no estructurales en las pruebas utilizadas oficialmente en la vigilancia epidemiológica de la
fiebre aftosa.
Como mínimo se deberán presentar resultados de ensayos en uno de los lotes piloto en bovinos, a los 30 o 60 días post vacunación (dpv) y resultados de
ensayos con dos revacunaciones
adicionales, aplicadas con intervalos de 30 o 60
días y evaluados hasta los
30 días post
la segunda revacunación.
La
prueba deberá efectuarse con un mínimo de 10 bovinos. Se considerarán
satisfactorias
las pruebas que no tengan
reactores en todos los sueros obtenidos en todos los tiempos post vacunación y revacunación.
ARTÍCULO 74º.- PRUEBA DE SEGURIDAD O TOLERANCIA. La vacuna no
debe provocar
reacciones
locales o generales
indeseables
en los animales vacunados según las indicaciones del laboratorio
elaborador. Los ensayos se realizarán de acuerdo a las condiciones descritas en
el artículo 99° de la presente resolución.
ARTÍCULO 75º.- PRUEBA DE
DURACION DE INMUNIDAD. Se realizará con uno de los lotes piloto evaluación en
primo-vacunados cada 60 días a partir de los 60 dpv hasta los 180 dpv. Luego de
la revacunación de estos mismos animales se hará evaluación cada 60 días hasta
los 360 días post revacunación. Serán utilizados 17 bovinos, debiendo en todos
los puntos de muestreo, alcanzar un mínimo de 75% de EPP por la prueba de ELISA
FL en las cuatro valencias.
ARTÍCULO 76º.- PRUEBA DE
ESTABILIDAD INMUNOGENICA.
Se realizará
con 17 bovinos, 3 meses posteriores al periodo de vencimiento
planteado por el elaborador, luego de obtenido el registro de autorización.
De los controles
oficiales
ARTÍCULO 77º.- CONTROLES OFICIALES. Los controles de
pruebas experimentales, pruebas de antecedentes, pruebas de autorización
o registro y pruebas de control de series serán
analizadas
por personal del servicio oficial en las dependencias de la DILAB o
en aquellas que el SENASA determine.
Las empresas deben solicitar el SENASA la colecta y realización de las pruebas
que correspondan en cada caso de acuerdo con las definiciones de la presente
resolución.
ARTÍCULO 78º.- PRUEBAS DE AUTORIZACIÓN O
REGISTRO. Una vez aprobado por el SENASA el expediente o
dossier presentado
según lo estipulado en el artículo 65º y en conformidad con la legislación
vigente para el registro de productos biológicos, una serie del producto será sometida por la DILAB a los controles que determina esta resolución, bajo la denominación de Control de Autorización o Registro.
ARTÍCULO
79º. - El SENASA
será responsable de proveer los recursos para la realización de los ensayos
oficiales previstos en la presente resolución. Esto incluye los reactivos y
materiales necesarios para la realización de las mismas y el mantenimiento y
seguridad de los campos experimentales.
ARTÍCULO 80º.- PRUEBAS DE REGISTRO DE VACUNA ANTIAFTOSA. Se
considerarán pruebas de registro de vacuna antiaftosa aquellas a las que se somete
a dichos inmunógenos con el fin de que las personas físicas o jurídicas recurrentes
puedan obtener el Certificado de Uso y Comercialización pertinente.
ARTÍCULO 81º.-
ACEPTACIÓN DE LA SERIE DE AUTORIZACIÓN O REGISTRO. A
los fines de aceptación de la serie de registro o autorización, los laboratorios habilitados
deberán:
Inciso a) Comunicar por escrito a la DILAB con una anticipación no menor de treinta (30) días hábiles, el cronograma de producción, formulación y envase.
Inciso b) Presentar ante
la DILAB
el sistema de protocolización adoptado para
registrar los procesos de producción y
los
controles internos que permitan una eficaz auditoría.
Inciso c) Presentar
todos los registros de producción, controles
de proceso
y de
producto terminado acordes con las Normas de Buenas Prácticas de Manufactura
y en conformidad con el dossier de registro previamente aprobado.
ARTÍCULO 82º.- CONTROLES INTERNOS. El
laboratorio productor deberá
presentar los siguientes controles internos para la serie de autorización o
registro:
Inciso
a) Antígenos: tipo y subtipo de virus, titulo viral, masa antigénica; número de los protocolos de todos los cultivos
virales; fecha de elaboración, cantidad elaborada.
Inciso b) Inactivación: composición química, concentración y preparación del
inactivante, temperatura y tiempo, cinética de inactivación de cada lote de antígeno, control de inactivación
de antígenos,
etapas
intermedias y producto final.
Validación del proceso.
Se
deberá testear al menos
la cantidad de antígeno equivalente a 200
dosis de vacuna en cultivos celulares de sensibilidad comprobada.
Inciso c) Esterilidad de las distintas etapas del proceso y del producto final.
Inciso d) Concentración: método utilizado, porcentaje de concentración, controles.
Inciso e) Formulación: detalle de adyuvantes, antígenos, masa antigénica por dosis y por antígeno, conservantes. Registros del proceso.
Inciso f) Controles
físico químicos de la emulsión: pruebas de estabilidad a temperatura de
conservación, temperatura ambiente y a 37º C, viscosidad
y conductividad.
Inciso g) Controles de calidad de las materias primas: los laboratorios productores de vacunas antiaftosa deberán adjuntar a cada
presentación de serie
a control oficial: protocolo de control de calidad de origen con especificaciones físico-químicas
y biológicas de las materias primas utilizadas en la elaboración
de la vacuna; protocolos de control de
calidad interno en los aspectos físico-químicos
y biológicos de las materias primas utilizadas en la elaboración de las vacunas.
Si la DILAB lo solicitara, los laboratorios elaboradores deberán entregar muestras de todos los
componentes que integran la
vacuna terminada, en el momento que los inspectores del SENASA lo requieran.
Inciso h) Agua: sistema empleado para su producción, calidad utilizada, controles.
Inciso
i) Suero bovino: tratamiento y control de calidad, certificación
de
origen y control de contaminantes adventicios
en suero y otros componentes de
origen animal. Trazabilidad.
El suero bovino
y otras materias primas
de origen animal
deberán cumplir con las resoluciones
vigentes respecto al uso de ingredientes de origen animal.
Inciso j) Control de Calidad de adyuvantes, emulsionantes, conservantes.
Inciso k) Envase: características de frascos, tapones
, precintos y control de calidad.
No
se aceptarán envases opacos.
Inciso l) Etiquetado: deberá demostrar ser resistente a las condiciones de uso y conservación.
Inciso m) Los registros de los procesos de elaboración y de los controles internos presentados
por el laboratorio elaborador deberán ser rubricados por el
Responsable de Producción
y de Aseguramiento
de Calidad,
tendrán carácter de
Declaración Jurada y deberán
seguir Normas
de Aseguramiento
de la Calidad y Buena Prácticas de Manufactura en conformidad a lo establecido en la normativa vigente.
ARTÍCULO 83º.- PRESENTACIÓN DE RÓTULOS Y FOLLETOS.
Previo a la presentación de la primera serie de autorización o registro a
control, las firmas deben acompañar los proyectos de rótulos y folletos a
utilizar de acuerdo a las Resoluciones Números 345 del 6 de abril de 1994 y 765
del 3 de diciembre de 1996, ambas del ex-SERVICIO NACIONAL DE SANIDAD ANIMAL, y
897 del 23 de diciembre de 2002 del SERVICIO NACIONAL DE SANIDAD Y CALIDAD
AGROALIMENTARIA. Los mismos deberán estar aprobados por el SENASA. Cuando se
trate de la serie de autorización o registro, en el rótulo deberá constar el
número de expediente y la leyenda “PRIMERA SERIE A CONTROL”.
ARTÍCULO 84º.- ESTAMPILLA OFICIAL: No podrá presentarse a control ni expenderse ningún
envase
de vacuna antiaftosa
para uso
local sin su correspondiente estampilla oficial numerada,
provista por el SENASA, o
proveedor autorizado,
que certifique el número de serie del producto, su
fecha de vencimiento y la cantidad de dosis que contiene. Para vacunas de exportación se
considerarán las exigencias regulatorias del país de destino.
ARTÍCULO 85º.- CONDICIONES PARA SOLICITAR RETIRO DE
MUESTRA. La
totalidad de los controles internos por parte del elaborador deberán estar finalizados
al momento de la presentación de la solicitud de retiro de las muestras de la serie envasada, rotulada y
estampillada según se establece en la presente
resolución.
ARTÍCULO 86º.-
SOLICITUD DE RETIRO DE MUESTRA. La solicitud de retiro de muestras deberá presentarse con una anticipación no menor de
cinco (5) días a la fecha del calendario oficial, e incluirá el detalle del fraccionamiento
y envasado de la serie a ser presentada a control, el número de la serie y la fecha
de vencimiento.
El laboratorio productor deberá presentar los protocolos definitivos de fabricación y control conjuntamente con el pedido de retiro de muestras.
ARTÍCULO 87º.-
RETIRO DE MUESTRAS. El retiro de muestras de vacuna para realización de los controles de calidad
oficiales se efectivizará en el lugar de su elaboración o importación. Al
término de los
controles oficiales de inocuidad - control de inactivación - del producto final, y por pedido expreso
del elaborador, el Servicio Nacional de Sanidad
y Calidad Agroalimentaria podrá
autorizar el traslado del total de la
partida al lugar en el que queden en cuarentena
hasta
el final de los controles y liberación oficial por parte de la DILAB.
Se autoriza al personal de la DILAB para retirar muestras de los distintos componentes que integran la vacuna en las etapas de elaboración, a fin de someterlos a los controles correspondientes
y,
al retiro de
muestras del producto semielaborado y terminado.
ARTÍCULO 88º.- CALENDARIO PARA INSPECCIÓN Y RETIRO DE MUESTRAS.
La presentación para los retiros de series deberá hacerse de acuerdo a
las
fechas estipuladas en el calendario anual de Control de Vacuna Antiaftosa. Una vez presentada la
solicitud de retiro de muestra al Centro Coordinador de
Biológicos de la DILAB por parte del laboratorio elaborador o
importador se realizará el retiro de
las muestras y el control de
la serie de vacuna
de acuerdo al Manual de Procedimientos operativos standard de la Coordinación de Virología de la DILAB.
ARTÍCULO 89º.- CODIFICACIÓN Y
DECODIFICACIÓN PARA
VACUNAS DESTINADAS A PRUEBA DE CONTROL OFICIAL
Inciso a) Las vacunas en prueba perderán su identidad mediante una
codificación realizada de acuerdo con los procedimientos operativos standart de la Coordinación de Virología de la DILAB.
Inciso b) Para
la codificación se utilizan
frascos
metálicos
numerados,
donde se introduce el frasco original de vacuna y se precinta la tapa.
Inciso c) Decodificación: Una vez finalizados la
totalidad
de los controles se procederá a
la apertura de los sobres y
recipientes oportunamente lacrados o precintados a los efectos de identificar las marcas y series de las vacunas en control
y se confeccionará un acta.
ARTÍCULO 90º.- LOS CONTROLES OFICIALES se
realizarán con las muestras del producto
final
retiradas
por personal oficial de
acuerdo con los procedimientos operativos standart de la DILAB.
ARTÍCULO 91º.- CONTROLES
OFICIALES REALIZADOS POR EL SENASA. La
DILAB autorizará la comercialización y uso de la vacuna antiaftosa de la serie de autorización o registro y
de las series elaboradas con posteridad a la obtención del registro, después de verificar el control en el
producto:
1. Inactivación (ausencia de virus activo residual).
2. Esterilidad.
3. Controles físico-químicos.
4. Potencia/Eficacia.
5. Seguridad/Tolerancia
6. Pureza (no inducción de anticuerpos contra proteínas no estructurales).
Los controles exclusivos para la
serie de autorización o registro están descritos en los artículos 96º, 100º y 101º.
Queda facultada la
DILAB
para realizar
cualquier otro control adicional que
considere necesario a los
fines
de asegurar
la correcta
elaboración
según lo declarado en el expediente de registro, condiciones de bioseguridad y conservación
de las vacunas, así como el correcto desempeño del producto una vez aplicado.
ARTÍCULO 92º.- CONTROL DE INACTIVACIÓN. Las pruebas de inocuidad oficiales
se realizarán exclusivamente sobre muestras de antígenos o vacunas que
cuenten con controles de inocuidad – control de inactivación - previos con resultados satisfactorios realizados por el
elaborador. El control oficial de inactivación debe
estar finalizado y aprobado antes de la realización de pruebas oficiales en
animales.
Cada
elaborador
deberá
presentar el
método de
ruptura
de emulsión
para su
producto.
Si se detectara
virus activo, la serie de vacuna
o antígenos
será
rechazada y decomisada, no habiendo opción de recontrol. El elaborador será suspendido y no
podrá presentar nuevas series de vacuna hasta tanto
realice investigación de causas, determine acciones correctivas y realice una
nueva validación
del método de
inactivación. Previamente al reinicio de las
actividades, el elaborador deberá ser auditado y autorizado por el SENASA. Las
series de vacuna o antígeno rechazados por presencia de virus activo deben ser
autoclavadas en su envase cerrado
antes de ser destruidas
por incineración.
ARTÍCULO 93º.- CONTROL DE ESTERILIDAD. La vacuna o
antígenos deberán estar libre de
bacterias y hongos viables,
de acuerdo con procedimientos operativos standart de la DILAB,
antes de pasar a las siguientes etapas de
control. De
no resultar satisfactorio el resultado del control de esterilidad oficial la
serie de vacuna será rechazada y decomisada sin posibilidad de recontrol.
ARTÍCULO 94º.- CONTROLES
FÍSICO-QUÍMICOS. Las
características físico-químicas de las
vacunas serán
las enunciadas
por el laboratorio elaborador. Las determinaciones físico-químicas
se efectuarán de acuerdo con los procedimientos operativos standart de la DILAB o, en su defecto, las enunciadas por el elaborador.
Inciso a) Conductividad y viscosidad: se aceptará hasta una conductividad máxima de 3 (tres) microsiemens/centímetro, y una viscosidad máxima de quinientos (500) centipoise o, en su defecto, las especificadas por el elaborador.
Inciso b) Estabilidad
de emulsión
simple:
se realizarán: pruebas de
estabilidad
térmica acelerada a temperatura ambiente controlada (entre 18 y 25°C) y a 37ºC
±1ºC durante 30 días. Se admitirá hasta un 5% de separación de fase acuosa. No se admitirá ruptura de
emulsión.
ARTÍCULO 95º.-
CONTROLES NO SATISFACTORIOS. Las series de vacunas que no aprobaran los controles de
inactivación, esterilidad o físico-químico
de ruptura de emulsión, no podrán continuar con las siguientes etapas de control debiendo
procederse a su decomiso conforme procedimientos definidos por
el SENASA y descritos en esta resolución.
ARTÍCULO 96º.- POTENCIA/EFICACIA. La prueba de potencia o eficacia para los controles de autorización o registro, se efectuará
para cada valencia en
17 bovinos y 2 testigos libres
de anticuerpos
contra el virus de la fiebre aftosa. Estos bovinos deben haber nacido y
ser criados en zonas libres de fiebre aftosa sin vacunación. La evaluación se realizará por el
ELISA FL a los 30 (treinta) y 60 (sesenta) dpv y por el método de la Protección a la Generalización Podal (PGP) a los 90
(noventa) dpv, según los procedimientos operativos standart de la DILAB.
Inciso a) Las pruebas de ELISA FL y PGP se efectuarán en
todas las valencias que componen la vacuna.
Inciso b) Se descartará
en cada grupo, el animal con más bajo título de ELISA FL a los 60 dpv.
Inciso c) En cada prueba se incluirá dos bovinos testigos no vacunados.
Inciso d) La dosis de vacuna deberá brindar una protección, en todas las valencias, del 75%
a los 60 dpv por Expectativa Porcentual
de Protección (EPP) obtenida con los títulos de ELISA FL y de 75% de protección a los 90
dpv por PGP.
Inciso
e) Para el cálculo de la EPP correspondiente a cada valencia, se realizará el promedio de los títulos de sueros bovinos y
el resultado obtenido se transformará en
EPP
según las tablas del ANEXO I. Para el cálculo de las EPP se descartará el suero más bajo, realizándose el cálculo final sobre 16 bovinos.
Inciso f) Si la vacuna no alcanzara el 75% de EPP a los 60 dpv, en una o más
valencias, la serie no será sometida a la prueba de PGP a los 90 dpv. En ese caso,
el laboratorio
elaborador podrá, por única vez, solicitar el recontrol en un nuevo grupo de bovinos.
Los animales solamente serán sometidos a la prueba de PGP cuando la vacuna
alcance 75% de EPP a los 60 dpv en las cuatro valencias.
Inciso g) Si la
vacuna no alcanzara el nivel exigido en PGP, el laboratorio productor podrá, por única vez, solicitar la
repetición del control de potencia en la(s) valencia(s) rechazada(s), utilizándose un nuevo lote de bovinos.
Inciso h) Se dará
por aprobada la valencia
de la vacuna que en el recontrol alcanzare un valor mínimo de 75% de
EPP a los 60 dpv y una protección del 75% en la PGP a los 90 dpv.
Inciso i) La prueba será válida si todos los parámetros de control son considerados
normales por la DILAB.
ARTICULO 97º.- CONDICIONES DE LA PRUEBA DE PROTECCIÓN A LA GENERALIZACIÓN PODAL (PGP).
Inciso a) El costo del alquiler de los boxes de desafío, el transporte
y el
alimento estarán a cargo de los laboratorios elaboradores.
Inciso
b) Transporte: los camiones jaulas que efectúen el transporte de los bovinos en prueba, desde el campo de vacunación hasta los galpones de descarga deberán ser precintados y acompañados por custodia de SENASA.
Inciso c) Galpones de aislamiento: deberá ajustarse en un todo a lo establecido en la presente resolución en cuanto
a condiciones de bioseguridad. Debe tener
condiciones ambientales adecuadas para mantener los animales de prueba. Debe tener
instalaciones acordes para el manejo de los animales.
Inciso d) Los animales de cada prueba deben estar agrupados por serie de vacuna y por valencia a ser desafiada.
Inciso e) Arribo de animales: el descanso después de la llegada al galpón y previo a la descarga será de 24 horas mínimo y de 72 horas máximo.
Inciso f) El galpón donde se alojen los animales permanecerá cerrado durante el
desarrollo de la prueba bajo responsabilidad del personal de SENASA.
Inciso g) Virus de descarga: el
virus de desafío deberá
contar con los controles previos de
caracterización, tipo y subtipo por Fijación de Complemento o
por ELISA tipificación,
caracterización por anticuerpos monoclonales y secuenciación.
Inciso h) Desafío viral: cada grupo de 17 (diecisiete) bovinos serán inoculados por vía intradermolingual con un mililitro
de una dilución
de la cepa oficial de virus de descarga que contenga 10.000 (diez mil) dosis infectante ratón lactante/ml o
10.000 (diez mil)
dosis infectante bovino/ml.
SENASA pondrá a disposición de los laboratorios el resultado de la titulación
del virus de desafío.
Inciso
i) En cada prueba se utilizarán 2 (dos) bovinos vírgenes en calidad de testigo.
Estos animales deberán ser mantenidos en las mismas condiciones de los animales
vacunados y ser sometidos al desafío viral conforme descrito en el inciso h.
Inciso j) Los animales serán observados a los siete (7) días post-inoculación. Para
que
la prueba sea válida se deberá verificar que los
animales testigo presenten lesiones
podales debido a la generalización viral.
Inciso k) Se consideran protegidos los bovinos vacunados que no presenten lesiones podales en ninguno de sus miembros.
Inciso l) Se consideran no protegidos los bovinos vacunados que presenten lesiones podales en una o más patas.
ARTICULO 98º.- MUERTE DE ANIMALES EN PRUEBA. En caso de muerte (por
causas no atribuibles a la vacuna) de hasta 2 (dos) de los bovinos vacunados para
las pruebas de potencia,
eficacia, duración de inmunidad y estabilidad inmunogénica, las mismas se considerarán válidas, dándose
por aprobada toda serie que proteja como mínimo el
75% de los animales que
cumplan con la totalidad del período de prueba, considerando 15 bovinos. Si protegiera menos del 75% el laboratorio elaborador podrá solicitar por única vez el recontrol.
En cualquier otra situación derivada de la muerte de animales durante el desarrollo de
las pruebas, la DILAB dispondrá al respecto.
ARTÍCULO
99º.- CONTROL DE SEGURIDAD O TOLERANCIA. La
vacuna no debe
provocar reacciones locales o generales indeseables en los animales vacunados según las indicaciones del laboratorio elaborador. Las pruebas de control de tolerancia
se realizarán según procedimientos
operativos standart de la DILAB. La
prueba de tolerancia
podrá
extenderse a la inspección a campo y a las especies para las cuales sea recomendado su uso en el momento en que la DILAB lo
estime conveniente.
Inciso a) Prueba de tolerancia clínica: los bovinos utilizados en la prueba de
potencia/eficacia serán observados, mientras dure la prueba, para valorar la tolerancia post-vacunal
del inmunógeno.
La aparición de reacciones indeseables atribuibles a la vacuna, será motivo de
evaluación, según los siguientes criterios: muerte de 1 (uno) o más animales; torsión o rigidez de cuello, síntomas nerviosos o trastornos en la locomoción, shock
anafiláctico serán motivo de la realización de una prueba de tolerancia
ampliada.
Ante
la aparición de nódulos visibles, en el punto de inoculación, de un diámetro superior a los 10
(diez) centímetros en 3 (tres) o más animales, los mismos animales de la serie en control se remitirán para la prueba de tolerancia en frigorífico.
Inciso b) Prueba de tolerancia en frigorífico: se evaluará la presencia de nódulos
post-vacunales en la totalidad de los bovinos usados en la
prueba de eficacia. Los parámetros de evaluación serán el peso del nódulo disecado post sacrificio. Las series serán valoradas por el método estadístico de T de
Student utilizando un
parámetro estimador normal máximo de
50 (cincuenta) gramos. La DILAB queda
facultada a utilizar otro método que en el futuro demuestre similar utilidad, validado
estadísticamente. Todas las series rechazadas por
esta prueba tendrán opción, a
pedido del elaborador, a ser sometidas a la Prueba de Tolerancia Ampliada.
Inciso c) Prueba de tolerancia ampliada: será realizada en un Campo Oficial del SENASA y supervisada en toda la ejecución por personal oficial, en un número no
menor a 100 (cien) bovinos que serán provistos por el
laboratorio elaborador.
Se
evaluará la aparición de
reacciones generales o de nódulos post-vacunales.
En caso de muertes o reacciones generales indeseables atribuibles a la vacuna, la
serie en control será rechazada. También será rechazada por esta prueba la vacuna
que
produzca nódulos de 10 (diez) centímetros de diámetro o mayores
en
el punto de
inoculación del 10% (diez
por ciento) o más de los bovinos.
ARTÍCULO 100º.- CONTROL DE PUREZA con
técnicas de detección de anticuerpos contra proteínas no estructurales del virus de la fiebre aftosa en bovinos: se efectuarán pruebas de detección de anticuerpos contra proteínas no
estructurales
iguales a las utilizadas en los monitoreos serológicos efectuados por la DNSA.
Se utilizarán como mínimo 10 bovinos libres de anticuerpos contra el virus de la fiebre aftosa, nacidos
y criados en zona libre de
fiebre aftosa sin vacunación. Se vacunarán con una dosis vía intramuscular y se revacunarán con otra dosis
a los 30 (treinta) y 60
(sesenta) dpv. Se tomarán muestra de suero
a los 0 y 30 dpv y
a los 30 días posteriores a cada revacunación.
Se analizarán por la pruebas de
detección de anticuerpos contra proteínas no
estructurales tamiz y confirmatoria de acuerdo a los procedimientos
internos de la DILAB.
La prueba de pureza se considerará aprobada
cuando no haya reactores en los sueros de los animales vacunados y revacunados. Los animales reactores a los 0
dpv serán eliminados de la prueba.
ARTICULO 101°. - PRUEBA DE
DURACION DE INMUNIDAD. Se realizará en primo-vacunados cada 60 días a partir de
los 60 dpv hasta los 180 dpv. Serán utilizados 17 (diecisiete) bovinos,
debiendo en todos los puntos de muestreo, alcanzar un mínimo de 75% de EPP por
la prueba de ELISA FL en las cuatro valencias. Si el valor de EPP no alcanzará
el 75%, el laboratorio elaborador podrá
solicitar por única vez el recontrol a ser realizado bajo las mismas
condiciones. Se vacunarán 17 (diecisiete) bovinos y se descartará el animal con
más bajo título de ELISA FL a los 60 (sesenta) dpv..
ARTÍCULO 102º.- PRUEBA DE ESTABILIDAD INMUNOGÉNICA. Se procederá de acuerdo al método establecido para el control de eficacia de series por ELISA FL a los 3 meses posteriores de la fecha de vencimiento de la vacuna
planteado en el registro. Deberá
realizarse
con
una de las tres primeras series luego de aprobado el
registro. Para confirmación del periodo de vencimiento
solicitado, deberá obtener
como
mínimo un 75% de EPP en las cuatro valencias a los 60 (sesenta) días post vacunación. Si
el valor de EPP no alcanzara el 75%, el laboratorio elaborador podrá solicitar
por única vez el recontrol a ser realizado bajo las mismas condiciones. Se
vacunarán 17 (diecisiete) bovinos y se descartará el animal con más bajo título
de ELISA FL a los 60 (sesenta) dpv.
De no alcanzar este valor, la comercialización de la vacuna quedarán
interrumpidas hasta que el elaborador presente una nueva serie que cumpla con
la estabilidad inmunogénica en las condiciones definidas por esta resolución.
El SENASA podrá solicitar la confirmación del periodo de vencimiento del
producto en cualquier momento.
ARTÍCULO 103º.-
BOVINOS PARA
LAS PRUEBAS.
Adquisición, Vacunación y Sangría de bovinos:
Inciso a) Los laboratorios que presenten vacunas a control deberán hacerse cargo de la compra de los animales, traslado y alimento.
Inciso
b) El manejo, alimentación, identificación, vacunación y sangría de los bovinos
y la obtención, identificación y fraccionamiento de los sueros se realizará de acuerdo a los procedimientos de la Coordinación de Virología de la DILAB.
Inciso
c) Características de los animales:
Bovinos: Raza Polled Hereford/Hereford (Hasta 5% de astados
descornados).
Edad: 18 a 36 meses
Peso: Entre 240 y 400 Kg ±
10%
Sexo: Macho castrado
Animales nacidos y criados en zonas libres de Fiebre Aftosa
sin
vacunación.
Inciso d) Campos de procedencia: deben estar ubicados en la zona libre de Fiebre
Aftosa
sin vacunación durante 5 (cinco) años como mínimo. Deben
tener
instalaciones acordes para el manejo de
los animales (Potreros, mangas con cepo,
corrales, balanza individual). Deben tener vías de acceso confiables, que garanticen
un movimiento programable de los animales.
Inciso e) Estado sanitario general: personal del
SENASA supervisará el control del
estado sanitario de los animales, verificando que sean lotes homogéneos (peso, raza y edad), buen estado sanitario y de nutrición, libres de ecto y endoparásitos,
con registro de vacunaciones y tratamientos.
ARTÍCULO 104º.-
ESPECIE UTILIZADA. En
las
vacunas antiaftosa para bovinos,
porcinos, ovinos y caprinos, el control de autorización se efectuará en bovinos. Para
el caso de una vacuna destinada exclusivamente para otra especie, el control podrá
ser efectuado en animales de dicha especie. La DILAB podrá disponer, cuando lo
considere necesario, el control de eficacia
y de interferencia con técnicas
de detección de proteínas no estructurales en las otras especies cuando se disponga de métodos validados.
ARTÍCULO 105º.-
CANTIDAD DE DOSIS POR SERIE. Las series de
vacuna antiaftosa para
uso local presentadas a los controles de autorización o registro y de serie no podrán ser inferiores a 700.000 (setecientas mil) dosis de vacuna polivalente.
Cada serie
deberá
ser homogénea
por
lo que el laboratorio
elaborador
deberá
poseer un tanque con capacidad suficiente para formularla y albergar el volumen
total.
ARTÍCULO 106º.-
CERTIFICADO DE
USO Y COMERCIALIZACIÓN. Finalizada la totalidad de los
controles de autorización o registro con resultados satisfactorios, se otorgará el Certificado de Uso y Comercialización del producto. Las series rechazadas
o retiradas de control serán decomisadas
en un
plazo máximo de noventa días.
La serie de autorización o registro aprobada podrá ser comercializada bajo
autorización de SENASA.
ARTÍCULO 107º.- CONTROL DE
SERIES.
Una vez obtenido
el Certificado de
Uso y Comercialización, todas las series elaboradas con posterioridad deberán ser sometidas a los controles de serie según lo descrito en la presente resolución. Las personas físicas o
jurídicas deberán tener aprobado el
Certificado de Uso y Comercialización
y su correspondiente número previo a la presentación de series de uso local para control. Además deberá tener finalizados todos
los controles internos. En todas las series se deberá dar cumplimiento a lo establecido en los artículos
91º, 92º, 93º, 94º, 99º, 110º, 111° y 112º de la presente resolución.
ARTÍCULO
108º.- ETAPAS DEL PROCESO. La DILAB tendrá acceso a todas las
etapas del proceso de elaboración, conservación y
distribución de las vacunas antiaftosa y efectuará inspecciones o auditorías periódicas con el fin de controlar la
producción y la conservación de
las
vacunas, el buen estado de los locales,
instalaciones y equipos de los laboratorios habilitados, así como el cumplimiento de las normas de bioseguridad y aseguramiento de la calidad establecidas.
ARTÍCULO 109º.- EL
CONTROL DE
EFICACIA DE CADA UNA DE LAS SERIES se realizará por los métodos de EPP por ELISA FL de acuerdo con los procedimientos de
la Coordinación de Virología de la DILAB. El análisis se realizará sobre el suero
de diecisiete bovinos vacunados. En cada prueba se incluirán 2 (dos) bovinos testigos no
vacunados.
ARTICULO 110º.-
PRUEBA DE EFICACIA
POR
ELISA FL. Serán aprobadas en eficacia las series de vacunas
que por la técnica de ELISA en fase líquida, a los
sesenta (60) días post vacunación, más
o menos cinco (5) días, alcancen
un valor
igual o mayor de 75% de EPP
para
las cepas O1 Campos, A24
Cruzeiro,
A Argentina 2001 y C3 Indaial, según las Tablas de correlación del ANEXO I de la presente
resolución. Si la serie en control
obtuviera una EPP menor al
75%, el laboratorio productor podrá, por única vez, solicitar el recontrol de la serie para lo
que tendrá un plazo
de solicitud de 30 días.
Para el recontrol se
utilizará un nuevo grupo de
17 (diecisiete) bovinos. Se dará por aprobada la vacuna que en el recontrol realizado a los SESENTA (60) DPV más
o menos CINCO (5) días, obtuviera una EPP de un valor igual o mayor de SETENTA Y CINCO PORCIENTO (75%) para todas las valencias si fuera menor a 75% será rechazada y
decomisada.
ARTICULO 111º.-
PARA
EL CÁLCULO DE
LA EPP correspondiente a cada
valencia, se realizará el promedio de los títulos de los
diecisiete sueros bovinos y
el resultado obtenido se
transformará en EPP según las tablas del ANEXO I. Para el cálculo de las EPP se descartará el suero con
título más bajo, realizándose
el cálculo final de EPP sobre el promedio
de títulos de 16 bovinos.
ARTÍCULO
112º.- CONTROL DE PUREZA. Todos los sueros de los bovinos de la
prueba de potencia correspondientes a cada serie, se analizaran a los 0 y 60 dpv.
La vacuna será aprobada cuando no haya reactores a
las pruebas de detección de
anticuerpos contra proteínas no
estructurales realizadas de
acuerdo con los procedimientos operativos standart de la Coordinación
de Virología de la DILAB.
De presentarse bovinos reactores a 0 dpv dichos animales no serán considerados
para la prueba de 60 dpv.
De presentarse hasta dos animales reactores a 60
dpv,
a solicitud del elaborador, se
realizará un recontrol sobre un nuevo grupo de 17 bovinos
libres de anticuerpos.
Si a los 60 dpv en el grupo de recontrol no hay reactores, la vacuna será aprobada
en este control.
Si en el grupo de bovinos en
recontrol
se detectan
hasta dos (2) reactores,
ese grupo deberá ser revacunado con 1 (una)
nueva dosis y la vacuna será aprobada si no hay
nuevos reactores a
los treinta (30) días post revacunación,
caso contrario, la vacuna
será
rechazada y decomisada.
ARTÍCULO 113º.- PGP ADICIONAL.
La
DILAB podrá disponer, dentro de cada
prueba, la realización de la descarga en bovinos (PGP) en una o varias de las series
de vacunas controladas por pruebas indirectas.
ARTÍCULO 114º.-
CONTROL DE PUREZA EN REVACUNADOS. La DILAB podrá
disponer en cada prueba la realización
del control de pureza
a los 30 días post revacunación.
ARTÍCULO 115º.- CUARENTENA.
Las series de vacunas presentadas a controles de registro o autorización y de
serie quedarán en cuarentena en el lugar establecido y autorizado por la DILAB,
desde la toma de la muestra hasta que la DILAB lo determine, no pudiendo ser
modificadas o reprocesadas. A solicitud del elaborador, la DILAB podrá
autorizar el traslado de las series en control, una vez aprobado el control de
inocuidad, a una cámara autorizada.
Las firmas elaboradoras asegurarán bajo
Declaración Jurada y con utilización de precintos o cerramientos que garanticen
la inviolabilidad del producto, la permanencia de la totalidad de las dosis
presentadas a control en las cámaras autorizadas durante todo el proceso.
ARTÍCULO 116º.- CERTIFICADO
DE APROBACIÓN DE SERIE. Finalizados la totalidad de los controles, con resultados satisfactorios, la
DILAB otorgará
el correspondiente Certificado
de Uso y Comercialización de la serie en
control.
ARTÍCULO 117º.- DECOMISO.
Cuando una serie de vacuna antiaftosa no aprobara los controles oficiales,
corresponderá su destrución, quedando obligado el laboratorio elaborador o
importador a destruir la totalidad de la partida, en un establecimiento
habilitado para tal fin, dentro de los noventa días de la notificación oficial
del rechazo. Las series de vacunas retiradas de control por cualquier motivo
que comunique el laboratorio elaborador serán consideradas como rechazadas.
DISPOSICIONES GENERALES:
ARTÍCULO 118º.-
LA TEMPERATURA
DE CONSERVACIÓN de la
vacuna
antiaftosa estará comprendida entre 2 (dos) ºC
y 8 (ocho) ºC.
No debe
ser congelada. Se permitirá durante el transporte
temperatura máxima de 15°C (quince) por no más de 72 (setenta y dos) horas.
ARTÍCULO 119º.- CONTROL DE TEMPERATURA. Se deberá mantener la cadena
de frío entre 2 y 8 °C durante la formulación, conservación de antígenos y almacenamiento del producto final.
Serán incorporados sensores
de frío para el monitoreo de la temperatura durante su transporte.
Inciso a) Toda caja de
transporte de vacuna que contenga frascos de
vacunas antiaftosa y que hayan sido autorizadas para su uso y
comercialización
deberán incorporar obligatoriamente para su despacho hacia los lugares habilitados,
según lo establecido en los planes de control
y erradicación
de fiebre aftosa, un sensor térmico para garantizar que el producto no ha superado los
15ºC
(quince) grados centígrados, generando una señal visible e
irreversible que no desaparezca aunque la temperatura posterior a la misma haya descendido.
Inciso
b) Los sensores térmicos deberán estar adheridos en la pared interior lateral de la caja de telgopor, en contacto con las vacunas y en un lugar que permita una
rápida visualización de su estado una vez retirados los refrigerantes por parte del
receptor.
Inciso c) Todos los
despachos deberán
consignar el día
y la hora en que se incorpora el sensor que se tomarán como las del inicio del despacho.
Inciso d) En ningún caso el tiempo de traslado de
los despachos
de vacunas
antiaftosa podrán ser superiores a las 72
(setenta y dos) horas desde su inicio hasta el momento de la recepción.
Inciso e) Todas
las cajas que transporten vacunas
(unidades de venta)
deberán incluir
adosado en el exterior de las mismas un instructivo sobre las características de los sensores y su interpretación.
ARTÍCULO 120º - INFRACCIONES
Inciso a) Las infracciones que se comprueben serán sancionadas de acuerdo a lo previsto en la
legislación vigente, podrá disponerse
con carácter de
penalidad
accesoria la cancelación de
la autorización,
permiso
o habilitación
del
establecimiento infractor y la clausura del mismo.
Inciso b) La habilitación de los laboratorios,
así como las autorizaciones
de elaboración, importación,
exportación, conservación
y venta de vacunas antiaftosa
que se
otorguen
al amparo
de la presente
resolución, podrán ser revocadas o suspendidas, sin derecho a
indemnización alguna, si se demuestra con hechos fundados
y protocolizados
el incumplimiento a las disposiciones
contenidas en la presente norma.
ARTÍCULO
121º.- INVIOLABILIDAD DEL PRODUCTO. Las
personas físicas o jurídicas
que son titulares de certificados de uso y comercialización de vacunas antiaftosa
deberán
adoptar
las medidas necesarias
para que los frascos que contengan las mismas, luego del proceso de
producción y
envase respectivo,
presenten en su boca precinto o
tapas
que aseguren la inviolabilidad del producto.
Cada
firma o persona física-jurídica recurrente tendrá asignado por
la DILAB un color de
tapa tipo “flip-off”.
ARTÍCULO 122º.- CARACTER
DE LAS
PRUEBAS.
Declárense
públicas
las
pruebas oficiales de control de vacunas antiaftosa en todas sus etapas.
ARTÍCULO 123º.-
MODIFICACIONES.
La modificación del tipo de método de elaboración de antígeno, como se indica
en el artículo 57º, inciso b), cambio de inactivante y/o volumen de dosis,
implicará la realización de un nuevo registro de autorización. Para variaciones
mayores que potencialmente tengan impacto significativo en la seguridad,
eficacia, pureza y calidad del producto, el laboratorio deberá presentar un
informe técnico demostrando los atributos previamente aprobados del producto,
debiendo el SENASA evaluar el impacto de los cambios y solicitar las pruebas
oficiales que considere.
ARTÍCULO 124º.- PLAZO DE
ADAPTACIÓN DE INSTALACIONES. Los laboratorios habilitados
y con registro
aprobado de vacuna
antiaftosa que
deban adaptar
sus instalaciones a fin de cumplir lo exigido en la presente resolución, tendrán un plazo de tres (3) años a partir de la fecha de su publicación en el boletín oficial.
ARTÍCULO 125º.- La DILAB será el órgano rector para la interpretación y decisión
en aquellas cuestiones no contempladas en la presente resolución.
ARTÍCULO 126º.- ABROGACIÓN.
Se
abrogan
las
Resoluciones SENASA Nº 351
del 5
de julio de 2006 y 111 del 25 de Febrero de 2010.
ARTÍCULO 127°.-Se agrega el ANEXO I que
es parte integrada de la presente Resolución.
ARTÍCULO
128º.-
Comuníquese,
publíquese
y dése
a la Dirección
Nacional
del Registro Oficial y archívese.
RESOLUCION Nº
ANEXO I
TABLAS
DE CORRELACIÓN PGP/ELISA FL
TABLA O1 CAMPOS
Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP 0.60 3.9% 1.20 18.3% 1.80 55.3% 2.40 87.2% 3.00 97.4% 3.60 99.5% 0.61 4.0% 1.21 18.8% 1.81 56.0% 2.41 87.6% 3.01 97.5% 3.61 99.5% 0.62 4.1% 1.22 19.2% 1.82 56.7% 2.42 87.9% 3.02 97.6% 3.62 99.5% 0.63 4.2% 1.23 19.6% 1.83 57.4% 2.43 88.2% 3.03 97.6% 3.63 99.6% 0.64 4.4% 1.24 20.1% 1.84 58.1% 2.44 88.5% 3.04 97.7% 3.64 99.6% 0.65 4.5% 1.25 20.6% 1.85 58.8% 2.45 88.7% 3.05 97.8% 3.65 99.6% 0.66 4.6% 1.26 21.0% 1.86 59.5% 2.46 89.0% 3.06 97.8% 3.66 99.6% 0.67 4.7% 1.27 21.5% 1.87 60.2% 2.47 89.3% 3.07 97.9% 3.67 99.6% 0.68 4.9% 1.28 22.0% 1.88 60.9% 2.48 89.6% 3.08 97.9% 3.68 99.6% 0.69 5.0% 1.29 22.5% 1.89 61.5% 2.49 89.8% 3.09 98.0% 3.69 99.6% 0.70 5.1% 1.30 23.0% 1.90 62.2% 2.50 90.1% 3.10 98.0% 3.70 99.6% 0.71 5.3% 1.31 23.5% 1.91 62.9% 2.51 90.3% 3.11 98.1% 3.71 99.7% 0.72 5.4% 1.32 24.0% 1.92 63.5% 2.52 90.6% 3.12 98.2% 3.72 99.7% 0.73 5.6% 1.33 24.5% 1.93 64.2% 2.53 90.8% 3.13 98.2% 3.73 99.7% 0.74 5.7% 1.34 25.1% 1.94 64.9% 2.54 91.1% 3.14 98.3% 3.74 99.7% 0.75 5.9% 1.35 25.6% 1.95 65.5% 2.55 91.3% 3.15 98.3% 3.75 99.7% 0.76 6.0% 1.36 26.1% 1.96 66.1% 2.56 91.5% 3.16 98.3% 3.76 99.7% 0.77 6.2% 1.37 26.7% 1.97 66.8% 2.57 91.7% 3.17 98.4% 3.77 99.7% 0.78 6.4% 1.38 27.3% 1.98 67.4% 2.58 91.9% 3.18 98.4% 3.78 99.7% 0.79 6.5% 1.39 27.8% 1.99 68.0% 2.59 92.2% 3.19 98.5% 3.79 99.7% 0.80 6.7% 1.40 28.4% 2.00 68.6% 2.60 92.4% 3.20 98.5% 3.80 99.7% 0.81 6.9% 1.41 29.0% 2.01 69.3% 2.61 92.6% 3.21 98.6% 3.81 99.7% 0.82 7.1% 1.42 29.6% 2.02 69.9% 2.62 92.8% 3.22 98.6% 3.82 99.7% 0.83 7.3% 1.43 30.2% 2.03 70.5% 2.63 92.9% 3.23 98.6% 3.83 99.8% 0.84 7.5% 1.44 30.8% 2.04 71.0% 2.64 93.1% 3.24 98.7% 3.84 99.8% 0.85 7.7% 1.45 31.4% 2.05 71.6% 2.65 93.3% 3.25 98.7% 3.85 99.8% 0.86 7.9% 1.46 32.0% 2.06 72.2% 2.66 93.5% 3.26 98.8% 3.86 99.8% 0.87 8.1% 1.47 32.6% 2.07 72.8% 2.67 93.7% 3.27 98.8% 3.87 99.8% 0.88 8.3% 1.48 33.2% 2.08 73.3% 2.68 93.8% 3.28 98.8% 3.88 99.8% 0.89 8.5% 1.49 33.9% 2.09 73.9% 2.69 94.0% 3.29 98.9% 3.89 99.8% 0.90 8.7% 1.50 34.5% 2.10 74.4% 2.70 94.1% 3.30 98.9% 3.90 99.8% 0.91 8.9% 1.51 35.2% 2.11 75.0% 2.71 94.3% 3.31 98.9% 3.91 99.8% 0.92 9.2% 1.52 35.8% 2.12 75.5% 2.72 94.4% 3.32 98.9% 3.92 99.8% 0.93 9.4% 1.53 36.5% 2.13 76.0% 2.73 94.6% 3.33 99.0% 3.93 99.8% 0.94 9.7% 1.54 37.1% 2.14 76.5% 2.74 94.7% 3.34 99.0% 3.94 99.8% 0.95 9.9% 1.55 37.8% 2.15 77.0% 2.75 94.9% 3.35 99.0% 3.95 99.8% 0.96 10.2% 1.56 38.5% 2.16 77.5% 2.76 95.0% 3.36 99.1% 3.96 99.8% 0.97 10.4% 1.57 39.2% 2.17 78.0% 2.77 95.1% 3.37 99.1% 3.97 99.8% 0.98 10.7% 1.58 39.8% 2.18 78.5% 2.78 95.3% 3.38 99.1% 3.98 99.8% 0.99 11.0% 1.59 40.5% 2.19 79.0% 2.79 95.4% 3.39 99.1% 3.99 99.8% 1.00 11.3% 1.60 41.2% 2.20 79.5% 2.80 95.5% 3.40 99.2% 4.00 99.8% 1.01 11.6% 1.61 41.9% 2.21 79.9% 2.81 95.6% 3.41 99.2% 4.01 99.9% 1.02 11.8% 1.62 42.6% 2.22 80.4% 2.82 95.8% 3.42 99.2% 4.02 99.9% 1.03 12.2% 1.63 43.3% 2.23 80.8% 2.83 95.9% 3.43 99.2% 4.03 99.9% 1.04 12.5% 1.64 44.0% 2.24 81.3% 2.84 96.0% 3.44 99.2% 4.04 99.9% 1.05 12.8% 1.65 44.7% 2.25 81.7% 2.85 96.1% 3.45 99.3% 4.05 99.9% 1.06 13.1% 1.66 45.4% 2.26 82.1% 2.86 96.2% 3.46 99.3% 4.06 99.9% 1.07 13.4% 1.67 46.1% 2.27 82.5% 2.87 96.3% 3.47 99.3% 4.07 99.9% 1.08 13.8% 1.68 46.8% 2.28 82.9% 2.88 96.4% 3.48 99.3% 4.08 99.9% 1.09 14.1% 1.69 47.5% 2.29 83.3% 2.89 96.5% 3.49 99.3% 4.09 99.9% 1.10 14.4% 1.70 48.2% 2.30 83.7% 2.90 96.6% 3.50 99.4% 4.10 99.9% 1.11 14.8% 1.71 48.9% 2.31 84.1% 2.91 96.7% 3.51 99.4% 4.11 99.9% 1.12 15.2% 1.72 49.7% 2.32 84.5% 2.92 96.8% 3.52 99.4% 4.12 99.9% 1.13 15.5% 1.73 50.4% 2.33 84.9% 2.93 96.9% 3.53 99.4% 4.13 99.9% 1.14 15.9% 1.74 51.1% 2.34 85.2% 2.94 97.0% 3.54 99.4% 4.14 99.9% 1.15 16.3% 1.75 51.8% 2.35 85.6% 2.95 97.0% 3.55 99.4% 4.15 99.9% 1.16 16.7% 1.76 52.5% 2.36 85.9% 2.96 97.1% 3.56 99.5% 4.16 99.9% 1.17 17.1% 1.77 53.2% 2.37 86.3% 2.97 97.2% 3.57 99.5% 4.17 99.9% 1.18 17.5% 1.78 53.9% 2.38 86.6% 2.98 97.3% 3.58 99.5% 4.18 99.9% 1.19 17.9% 1.79 54.6% 2.39 86.9% 2.99 97.3% 3.59 99.5% 4.19 99.9% 4.20 99.91%
TABLA A24 Cruzeiro
Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP 0.60 14.5% 1.20 39.1% 1.80 70.8% 2.40 90.1% 3.00 97.2% 3.60 99.2% 0.61 14.8% 1.21 39.6% 1.81 71.2% 2.41 90.3% 3.01 97.2% 3.61 99.3% 0.62 15.1% 1.22 40.1% 1.82 71.7% 2.42 90.5% 3.02 97.3% 3.62 99.3% 0.63 15.4% 1.23 40.6% 1.83 72.1% 2.43 90.7% 3.03 97.4% 3.63 99.3% 0.64 15.6% 1.24 41.2% 1.84 72.6% 2.44 90.9% 3.04 97.4% 3.64 99.3% 0.65 15.9% 1.25 41.7% 1.85 73.0% 2.45 91.1% 3.05 97.5% 3.65 99.3% 0.66 16.2% 1.26 42.3% 1.86 73.4% 2.46 91.3% 3.06 97.5% 3.66 99.3% 0.67 16.5% 1.27 42.8% 1.87 73.9% 2.47 91.4% 3.07 97.6% 3.67 99.3% 0.68 16.8% 1.28 43.3% 1.88 74.3% 2.48 91.6% 3.08 97.6% 3.68 99.4% 0.69 17.2% 1.29 43.9% 1.89 74.7% 2.49 91.8% 3.09 97.7% 3.69 99.4% 0.70 17.5% 1.30 44.4% 1.90 75.1% 2.50 91.9% 3.10 97.7% 3.70 99.4% 0.71 17.8% 1.31 45.0% 1.91 75.5% 2.51 92.1% 3.11 97.8% 3.71 99.4% 0.72 18.1% 1.32 45.5% 1.92 75.9% 2.52 92.3% 3.12 97.8% 3.72 99.4% 0.73 18.5% 1.33 46.1% 1.93 76.3% 2.53 92.4% 3.13 97.9% 3.73 99.4% 0.74 18.8% 1.34 46.6% 1.94 76.7% 2.54 92.6% 3.14 97.9% 3.74 99.4% 0.75 19.1% 1.35 47.2% 1.95 77.1% 2.55 92.7% 3.15 98.0% 3.75 99.5% 0.76 19.5% 1.36 47.7% 1.96 77.5% 2.56 92.9% 3.16 98.0% 3.76 99.5% 0.77 19.8% 1.37 48.3% 1.97 77.9% 2.57 93.0% 3.17 98.0% 3.77 99.5% 0.78 20.2% 1.38 48.8% 1.98 78.3% 2.58 93.2% 3.18 98.1% 3.78 99.5% 0.79 20.5% 1.39 49.4% 1.99 78.7% 2.59 93.3% 3.19 98.1% 3.79 99.5% 0.80 20.9% 1.40 49.9% 2.00 79.0% 2.60 93.4% 3.20 98.2% 3.80 99.5% 0.81 21.3% 1.41 50.5% 2.01 79.4% 2.61 93.6% 3.21 98.2% 3.81 99.5% 0.82 21.6% 1.42 51.1% 2.02 79.7% 2.62 93.7% 3.22 98.2% 3.82 99.5% 0.83 22.0% 1.43 51.6% 2.03 80.1% 2.63 93.8% 3.23 98.3% 3.83 99.5% 0.84 22.4% 1.44 52.2% 2.04 80.5% 2.64 94.0% 3.24 98.3% 3.84 99.6% 0.85 22.8% 1.45 52.7% 2.05 80.8% 2.65 94.1% 3.25 98.4% 3.85 99.6% 0.86 23.2% 1.46 53.3% 2.06 81.1% 2.66 94.2% 3.26 98.4% 3.86 99.6% 0.87 23.6% 1.47 53.8% 2.07 81.5% 2.67 94.3% 3.27 98.4% 3.87 99.6% 0.88 24.0% 1.48 54.4% 2.08 81.8% 2.68 94.4% 3.28 98.5% 3.88 99.6% 0.89 24.4% 1.49 54.9% 2.09 82.1% 2.69 94.6% 3.29 98.5% 3.89 99.6% 0.90 24.8% 1.50 55.5% 2.10 82.5% 2.70 94.7% 3.30 98.5% 3.90 99.6% 0.91 25.2% 1.51 56.0% 2.11 82.8% 2.71 94.8% 3.31 98.6% 3.91 99.6% 0.92 25.6% 1.52 56.5% 2.12 83.1% 2.72 94.9% 3.32 98.6% 3.92 99.6% 0.93 26.1% 1.53 57.1% 2.13 83.4% 2.73 95.0% 3.33 98.6% 3.93 99.6% 0.94 26.5% 1.54 57.6% 2.14 83.7% 2.74 95.1% 3.34 98.7% 3.94 99.6% 0.95 26.9% 1.55 58.2% 2.15 84.0% 2.75 95.2% 3.35 98.7% 3.95 99.6% 0.96 27.4% 1.56 58.7% 2.16 84.3% 2.76 95.3% 3.36 98.7% 3.96 99.7% 0.97 27.8% 1.57 59.2% 2.17 84.6% 2.77 95.4% 3.37 98.7% 3.97 99.7% 0.98 28.2% 1.58 59.8% 2.18 84.9% 2.78 95.5% 3.38 98.8% 3.98 99.7% 0.99 28.7% 1.59 60.3% 2.19 85.2% 2.79 95.6% 3.39 98.8% 3.99 99.7% 1.00 29.2% 1.60 60.8% 2.20 85.4% 2.80 95.7% 3.40 98.8% 4.00 99.7% 1.01 29.6% 1.61 61.4% 2.21 85.7% 2.81 95.8% 3.41 98.8% 4.01 99.7% 1.02 30.1% 1.62 61.9% 2.22 86.0% 2.82 95.9% 3.42 98.9% 4.02 99.7% 1.03 30.5% 1.63 62.4% 2.23 86.2% 2.83 95.9% 3.43 98.9% 4.03 99.7% 1.04 31.0% 1.64 62.9% 2.24 86.5% 2.84 96.0% 3.44 98.9% 4.04 99.7% 1.05 31.5% 1.65 63.4% 2.25 86.8% 2.85 96.1% 3.45 98.9% 4.05 99.7% 1.06 32.0% 1.66 64.0% 2.26 87.0% 2.86 96.2% 3.46 99.0% 4.06 99.7% 1.07 32.5% 1.67 64.5% 2.27 87.3% 2.87 96.3% 3.47 99.0% 4.07 99.7% 1.08 32.9% 1.68 65.0% 2.28 87.5% 2.88 96.4% 3.48 99.0% 4.08 99.7% 1.09 33.4% 1.69 65.5% 2.29 87.7% 2.89 96.4% 3.49 99.0% 4.09 99.7% 1.10 33.9% 1.70 66.0% 2.30 88.0% 2.90 96.5% 3.50 99.1% 4.10 99.7% 1.11 34.4% 1.71 66.5% 2.31 88.2% 2.91 96.6% 3.51 99.1% 4.11 99.8% 1.12 34.9% 1.72 67.0% 2.32 88.4% 2.92 96.7% 3.52 99.1% 4.12 99.8% 1.13 35.4% 1.73 67.4% 2.33 88.7% 2.93 96.7% 3.53 99.1% 4.13 99.8% 1.14 35.9% 1.74 67.9% 2.34 88.9% 2.94 96.8% 3.54 99.1% 4.14 99.8% 1.15 36.5% 1.75 68.4% 2.35 89.1% 2.95 96.9% 3.55 99.1% 4.15 99.8% 1.16 37.0% 1.76 68.9% 2.36 89.3% 2.96 96.9% 3.56 99.2% 4.16 99.8% 1.17 37.5% 1.77 69.4% 2.37 89.5% 2.97 97.0% 3.57 99.2% 4.17 99.8% 1.18 38.0% 1.78 69.8% 2.38 89.7% 2.98 97.1% 3.58 99.2% 4.18 99.8% 1.19 38.5% 1.79 70.3% 2.39 89.9% 2.99 97.1% 3.59 99.2% 4.19 99.8% 4.20 99.8%
TABLA A ARGENTINA 2001
Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP 0.60 1.8% 1.21 11.3% 1.80 45.7% 2.40 85.2% 3.00 97.5% 3.60 99.6% 0.61 1.8% 1.22 11.6% 1.81 46.5% 2.41 85.6% 3.01 97.6% 3.61 99.6% 0.62 1.9% 1.23 12.0% 1.82 47.3% 2.42 86.0% 3.02 97.7% 3.62 99.7% 0.63 2.0% 1.24 12.3% 1.83 48.1% 2.43 86.4% 3.03 97.7% 3.63 99.7% 0.64 2.0% 1.25 12.7% 1.84 48.9% 2.44 86.7% 3.04 97.8% 3.64 99.7% 0.65 2.1% 1.26 13.0% 1.85 49.7% 2.45 87.1% 3.05 97.9% 3.65 99.7% 0.66 2.1% 1.27 13.4% 1.86 50.5% 2.46 87.5% 3.06 97.9% 3.66 99.7% 0.67 2.2% 1.28 13.8% 1.87 51.3% 2.47 87.8% 3.07 98.0% 3.67 99.7% 0.68 2.3% 1.29 14.1% 1.88 52.1% 2.48 88.1% 3.08 98.1% 3.68 99.7% 0.69 2.4% 1.30 14.5% 1.89 52.9% 2.49 88.5% 3.09 98.1% 3.69 99.7% 0.70 2.4% 1.31 14.9% 1.90 53.7% 2.50 88.8% 3.10 98.2% 3.70 99.7% 0.71 2.5% 1.32 15.3% 1.91 54.5% 2.51 89.1% 3.11 98.2% 3.71 99.7% 0.72 2.6% 1.33 15.8% 1.92 55.3% 2.52 89.4% 3.12 98.3% 3.72 99.7% 0.73 2.7% 1.34 16.2% 1.93 56.1% 2.53 89.7% 3.13 98.3% 3.73 99.8% 0.74 2.8% 1.35 16.6% 1.94 56.9% 2.54 90.0% 3.14 98.4% 3.74 99.8% 0.75 2.8% 1.36 17.1% 1.95 57.7% 2.55 90.3% 3.15 98.5% 3.75 99.8% 0.76 2.9% 1.37 17.5% 1.96 58.4% 2.56 90.6% 3.16 98.5% 3.76 99.8% 0.77 3.0% 1.38 18.0% 1.97 59.2% 2.57 90.8% 3.17 98.5% 3.77 99.8% 0.78 3.1% 1.39 18.5% 1.98 60.0% 2.58 91.1% 3.18 98.6% 3.78 99.8% 0.79 3.2% 1.40 19.0% 1.99 60.8% 2.59 91.4% 3.19 98.6% 3.79 99.8% 0.80 3.3% 1.41 19.5% 2.00 61.5% 2.60 91.6% 3.20 98.7% 3.80 99.8% 0.81 3.4% 1.42 20.0% 2.01 62.3% 2.61 91.9% 3.21 98.7% 3.81 99.8% 0.82 3.5% 1.43 20.5% 2.02 63.0% 2.62 92.1% 3.22 98.8% 3.82 99.8% 0.83 3.6% 1.44 21.0% 2.03 63.8% 2.63 92.3% 3.23 98.8% 3.83 99.8% 0.84 3.8% 1.45 21.6% 2.04 64.5% 2.64 92.5% 3.24 98.8% 3.84 99.8% 0.85 3.9% 1.46 22.1% 2.05 65.2% 2.65 92.8% 3.25 98.9% 3.85 99.8% 0.86 4.0% 1.47 22.7% 2.06 66.0% 2.66 93.0% 3.26 98.9% 3.86 99.8% 0.87 4.1% 1.48 23.2% 2.07 66.7% 2.67 93.2% 3.27 98.9% 3.87 99.8% 0.88 4.2% 1.49 23.8% 2.08 67.4% 2.68 93.4% 3.28 99.0% 3.88 99.8% 0.89 4.4% 1.50 24.4% 2.09 68.1% 2.69 93.6% 3.29 99.0% 3.89 99.9% 0.90 4.5% 1.51 25.0% 2.10 68.8% 2.70 93.8% 3.30 99.0% 3.90 99.9% 0.91 4.6% 1.52 25.6% 2.11 69.5% 2.71 93.9% 3.31 99.1% 3.91 99.9% 0.92 4.8% 1.53 26.2% 2.12 70.1% 2.72 94.1% 3.32 99.1% 3.92 99.9% 0.93 4.9% 1.54 26.8% 2.13 70.8% 2.73 94.3% 3.33 99.1% 3.93 99.9% 0.94 5.1% 1.55 27.5% 2.14 71.5% 2.74 94.5% 3.34 99.2% 3.94 99.9% 0.95 5.3% 1.56 28.1% 2.15 72.1% 2.75 94.6% 3.35 99.2% 3.95 99.9% 0.96 5.4% 1.57 28.7% 2.16 72.7% 2.76 94.8% 3.36 99.2% 3.96 99.9% 0.97 5.6% 1.58 29.4% 2.17 73.4% 2.77 95.0% 3.37 99.2% 3.97 99.9% 0.98 5.8% 1.59 30.1% 2.18 74.0% 2.78 95.1% 3.38 99.3% 3.98 99.9% 0.99 5.9% 1.60 30.8% 2.19 74.6% 2.79 95.3% 3.39 99.3% 3.99 99.9% 1.00 6.1% 1.61 31.4% 2.20 75.2% 2.80 95.4% 3.40 99.3% 4.00 99.9% 1.01 6.3% 1.62 32.1% 2.21 75.8% 2.81 95.5% 3.41 99.3% 4.01 99.9% 1.02 6.5% 1.63 32.8% 2.22 76.4% 2.82 95.7% 3.42 99.3% 4.02 99.9% 1.03 6.7% 1.64 33.5% 2.23 77.0% 2.83 95.8% 3.43 99.4% 4.03 99.9% 1.04 6.9% 1.65 34.3% 2.24 77.5% 2.84 95.9% 3.44 99.4% 4.04 99.9% 1.05 7.1% 1.66 35.0% 2.25 78.1% 2.85 96.0% 3.45 99.4% 4.05 99.9% 1.06 7.3% 1.67 35.7% 2.26 78.6% 2.86 96.2% 3.46 99.4% 4.06 99.9% 1.07 7.5% 1.68 36.5% 2.27 79.1% 2.87 96.3% 3.47 99.4% 4.07 99.9% 1.08 7.8% 1.69 37.2% 2.28 79.7% 2.88 96.4% 3.48 99.5% 4.08 99.9% 1.09 8.0% 1.70 38.0% 2.29 80.2% 2.89 96.5% 3.49 99.5% 4.09 99.9% 1.10 8.2% 1.71 38.7% 2.30 80.7% 2.90 96.6% 3.50 99.5% 4.10 99.9% 1.11 8.5% 1.72 39.5% 2.31 81.2% 2.91 96.7% 3.51 99.5% 4.11 99.9% 1.12 8.7% 1.73 40.2% 2.32 81.7% 2.92 96.8% 3.52 99.5% 4.12 99.9% 1.13 9.0% 1.74 41.0% 2.33 82.1% 2.93 96.9% 3.53 99.5% 4.13 99.9% 1.14 9.2% 1.75 41.8% 2.34 82.6% 2.94 97.0% 3.54 99.6% 4.14 99.9% 1.15 9.5% 1.76 42.6% 2.35 83.1% 2.95 97.1% 3.55 99.6% 4.15 99.9% 1.16 9.8% 1.77 43.4% 2.36 83.5% 2.96 97.2% 3.56 99.6% 4.16 99.9% 1.17 10.1% 1.78 44.1% 2.37 83.9% 2.97 97.3% 3.57 99.6% 4.17 99.9% 1.18 10.4% 1.79 44.9% 2.38 84.4% 2.98 97.4% 3.58 99.6% 4.18 99.9% 1.19 10.7% 1.79 45.7% 2.39 84.8% 2.99 97.4% 3.59 99.6% 4.19 99.9% 4.20 99.9%
TABLA C3 INDAIAL
Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP Titulos ELISA FL EPP 0.60 3.1% 1.20 15.4% 1.80 50.9% 2.40 85.5% 3.00 97.1% 3.60 99.5% 0.61 3.2% 1.21 15.8% 1.81 51.7% 2.41 85.9% 3.01 97.2% 3.61 99.5% 0.62 3.3% 1.22 16.2% 1.82 52.4% 2.42 86.2% 3.02 97.3% 3.62 99.5% 0.63 3.4% 1.23 16.6% 1.83 53.1% 2.43 86.6% 3.03 97.3% 3.63 99.5% 0.64 3.5% 1.24 17.0% 1.84 53.8% 2.44 86.9% 3.04 97.4% 3.64 99.5% 0.65 3.6% 1.25 17.4% 1.85 54.6% 2.45 87.2% 3.05 97.5% 3.65 99.5% 0.66 3.7% 1.26 17.9% 1.86 55.3% 2.46 87.5% 3.06 97.6% 3.66 99.6% 0.67 3.8% 1.27 18.3% 1.87 56.0% 2.47 87.9% 3.07 97.6% 3.67 99.6% 0.68 3.9% 1.28 18.7% 1.88 56.7% 2.48 88.2% 3.08 97.7% 3.68 99.6% 0.69 4.0% 1.29 19.2% 1.89 57.4% 2.49 88.5% 3.09 97.8% 3.69 99.6% 0.70 4.1% 1.30 19.6% 1.90 58.1% 2.50 88.7% 3.10 97.8% 3.70 99.6% 0.71 4.2% 1.31 20.1% 1.91 58.8% 2.51 89.0% 3.11 97.9% 3.71 99.6% 0.72 4.4% 1.32 20.5% 1.92 59.5% 2.52 89.3% 3.12 97.9% 3.72 99.6% 0.73 4.5% 1.33 21.0% 1.93 60.2% 2.53 89.6% 3.13 98.0% 3.73 99.6% 0.74 4.6% 1.34 21.5% 1.94 60.9% 2.54 89.9% 3.14 98.1% 3.74 99.7% 0.75 4.7% 1.35 22.0% 1.95 61.6% 2.55 90.1% 3.15 98.1% 3.75 99.7% 0.76 4.9% 1.36 22.5% 1.96 62.3% 2.56 90.4% 3.16 98.2% 3.76 99.7% 0.77 5.0% 1.37 23.0% 1.97 63.0% 2.57 90.6% 3.17 98.2% 3.77 99.7% 0.78 5.1% 1.38 23.5% 1.98 63.6% 2.58 90.9% 3.18 98.3% 3.78 99.7% 0.79 5.3% 1.39 24.1% 1.99 64.3% 2.59 91.1% 3.19 98.3% 3.79 99.7% 0.80 5.4% 1.40 24.6% 2.00 65.0% 2.60 91.3% 3.20 98.4% 3.80 99.7% 0.81 5.6% 1.41 25.1% 2.01 65.6% 2.61 91.6% 3.21 98.4% 3.81 99.7% 0.82 5.7% 1.42 25.7% 2.02 66.3% 2.62 91.8% 3.22 98.4% 3.82 99.7% 0.83 5.9% 1.43 26.2% 2.03 66.9% 2.63 92.0% 3.23 98.5% 3.83 99.7% 0.84 6.0% 1.44 26.8% 2.04 67.5% 2.64 92.2% 3.24 98.5% 3.84 99.7% 0.85 6.2% 1.45 27.4% 2.05 68.2% 2.65 92.4% 3.25 98.6% 3.85 99.7% 0.86 6.4% 1.46 27.9% 2.06 68.8% 2.66 92.6% 3.26 98.6% 3.86 99.8% 0.87 6.6% 1.47 28.5% 2.07 69.4% 2.67 92.8% 3.27 98.7% 3.87 99.8% 0.88 6.7% 1.48 29.1% 2.08 70.0% 2.68 93.0% 3.28 98.7% 3.88 99.8% 0.89 6.9% 1.49 29.7% 2.09 70.6% 2.69 93.2% 3.29 98.7% 3.89 99.8% 0.90 7.1% 1.50 30.3% 2.10 71.2% 2.70 93.4% 3.30 98.8% 3.90 99.8% 0.91 7.3% 1.51 31.0% 2.11 71.8% 2.71 93.5% 3.31 98.8% 3.91 99.8% 0.92 7.5% 1.52 31.6% 2.12 72.4% 2.72 93.7% 3.32 98.8% 3.92 99.8% 0.93 7.7% 1.53 32.2% 2.13 73.0% 2.73 93.9% 3.33 98.9% 3.93 99.8% 0.94 7.9% 1.54 32.8% 2.14 73.5% 2.74 94.1% 3.34 98.9% 3.94 99.8% 0.95 8.1% 1.55 33.5% 2.15 74.1% 2.75 94.2% 3.35 98.9% 3.95 99.8% 0.96 8.4% 1.56 34.1% 2.16 74.7% 2.76 94.4% 3.36 99.0% 3.96 99.8% 0.97 8.6% 1.57 34.8% 2.17 75.2% 2.77 94.5% 3.37 99.0% 3.97 99.8% 0.98 8.8% 1.58 35.4% 2.18 75.7% 2.78 94.7% 3.38 99.0% 3.98 99.8% 0.99 9.0% 1.59 36.1% 2.19 76.3% 2.79 94.8% 3.39 99.0% 3.99 99.8% 1.00 9.3% 1.60 36.8% 2.20 76.8% 2.80 95.0% 3.40 99.1% 4.00 99.8% 1.01 9.5% 1.61 37.5% 2.21 77.3% 2.81 95.1% 3.41 99.1% 4.01 99.8% 1.02 9.8% 1.62 38.1% 2.22 77.8% 2.82 95.2% 3.42 99.1% 4.02 99.8% 1.03 10.0% 1.63 38.8% 2.23 78.3% 2.83 95.4% 3.43 99.1% 4.03 99.8% 1.04 10.3% 1.64 39.5% 2.24 78.8% 2.84 95.5% 3.44 99.2% 4.04 99.9% 1.05 10.6% 1.65 40.2% 2.25 79.3% 2.85 95.6% 3.45 99.2% 4.05 99.9% 1.06 10.9% 1.66 40.9% 2.26 79.7% 2.86 95.7% 3.46 99.2% 4.06 99.9% 1.07 11.1% 1.67 41.6% 2.27 80.2% 2.87 95.8% 3.47 99.2% 4.07 99.9% 1.08 11.4% 1.68 42.3% 2.28 80.7% 2.88 96.0% 3.48 99.3% 4.08 99.9% 1.09 11.7% 1.69 43.0% 2.29 81.1% 2.89 96.1% 3.49 99.3% 4.09 99.9% 1.10 12.0% 1.70 43.7% 2.30 81.5% 2.90 96.2% 3.50 99.3% 4.10 99.9% 1.11 12.3% 1.71 44.5% 2.31 82.0% 2.91 96.3% 3.51 99.3% 4.11 99.9% 1.12 12.7% 1.72 45.2% 2.32 82.4% 2.92 96.4% 3.52 99.3% 4.12 99.9% 1.13 13.0% 1.73 45.9% 2.33 82.8% 2.93 96.5% 3.53 99.4% 4.13 99.9% 1.14 13.3% 1.74 46.6% 2.34 83.2% 2.94 96.6% 3.54 99.4% 4.14 99.9% 1.15 13.6% 1.75 47.3% 2.35 83.6% 2.95 96.7% 3.55 99.4% 4.15 99.9% 1.16 14.0% 1.76 48.0% 2.36 84.0% 2.96 96.8% 3.56 99.4% 4.16 99.9% 1.17 14.3% 1.77 48.8% 2.37 84.4% 2.97 96.9% 3.57 99.4% 4.17 99.9% 1.18 14.7% 1.78 49.5% 2.38 84.8% 2.98 96.9% 3.58 99.4% 4.18 99.9% 1.19 15.1% 1.79 50.2% 2.39 85.2% 2.99 97.0% 3.59 99.5% 4.19 99.9% 4.2 99.9%